磺脲类药物应用专家共识 【出处】 国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期

【中文正文】 目前已知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素共同导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗2型糖尿病的新药也随着对此病发病机制、病理生理认识的深入而相继出现。磺脲类药物作为最早发现和最为广泛使用的口服降糖药物，考虑到中国患者明显肥胖、胰岛素抵抗为主者较少以及药物的价格因素，这类药物非常适合中国国情。近年来磺脲类药物的新品种、新剂型不断出现，例如每天一次的控释片、缓释片的出现，既降低了服用剂量，又方便了患者服用。以下主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果及安全性等方面作一综述。 1 磺脲类药物的发展历史 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。1942年法国Montpellier大学内科医师Janbon观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应，同校的药理学家Loubatiere随即进行了基础研究，发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺胺类药物，血糖却没有下降，提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。1955年Franke和Fuchs在试验一新型改良磺胺(Carbutamide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。1955年至1966年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，它们包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今，它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较，前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低，脂溶性差，细胞膜的通透性差，需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高，因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强；格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约5％经肾排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲类药物的药理作用特点见表1。 2 磺脲类药物的降糖机制 2．1 胰腺内作用机制现已清楚，促使β细胞KATP关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖(通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP)均可通过此机制刺激胰岛β细胞释放胰岛素。近年来对磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制认识也不断深入和完善，包括以下两条途径。 2．1．1 依赖ATP敏感的钾离子通道(K ATP)的途径磺脲类药物通过特异性结合于β细胞膜上的SUR，使钾通道关闭，细胞内的K 外流受阻，因而胞内K 升高，细胞膜去极化，从而触发L-型电压依赖的Ca2+ 通道开放，细胞外Ca2+内流增加使胞浆内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+／钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)介导。 2．1．2 不依赖KATP 通道的途径 近十年来发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合。研究发现[3 H]标记的格列美脲和[3 H]标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种名为65KD的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭KATP 而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。Ren-strom等最近阐述了其作用的分子模式：分泌颗粒内pH值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的v-型质子泵(v-H+ -ATPase)负责将H+ 泵人分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需要颗粒膜上的CIC-3氯离子通道同时将Cl-转运人颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的65KD受体蛋白(gSUR)结合后，引起与之偶联的CIC-3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的v-H-ATPase协同作用，分别将细胞浆中的Cl-和H+转运人分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。 见图1。

2．2 胰外作用机制 磺脲类药物除对β细胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加l0％ ～52％(平均29％)，但也有研究者认为此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用，可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌肉中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子(GLUT)4／1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶-3活性，从而促进外周组织的葡萄糖利用。其胰外作用分子模式为：格列美脲以一种不可饱和的和时间依赖的方式直接插入脂肪细胞，肌细胞细胞膜上的Caveolae／DIGs(Caveolae／Detergent-insolubleglycolipid-enriched rafts)区，通过直接影响DIGs的结构／组成和(或)通过诱导糖基磷脂酰肌醇(GPt)一磷脂酶C(PLC)的激活使GPI一脂质／蛋白从DIGs释放，进而引起特异性的DIG／Caveolae成分的重新分布。结果，酰化的非受体酪氨酸激酶(non-RTK)，例如pp59Lyn ，从Caveolin(一种29 ku的膜蛋白)分离并迁移至细胞膜的非DIG区而被解除抑制。这些过程伴随着Caveolin的酪氨酸磷酸化，这进一步使pp59Lyn和Caveolin间的相互作用失去稳定或抑制它们重新结合。被活化non-RTK使胰岛素受体底物(IRS)蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化，进而发动代谢性的拟胰岛素信号，通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路沿着IRS下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及GLUT4转位装置。 3 磺脲类药物的药效 3．1 降糖作用 多项临床试验表明磺脲类药物刺激胰岛素释放的量可达非药物刺激的2倍左右，虽然各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同，但经调整剂量后，每片磺脲类药物的降糖效果基本相当。磺脲类药物的降糖幅度与起始治疗时患者的空腹血糖(FPG)水平直接相关。对于起始治疗时糖化血红蛋白A1c(HbA1c)<10％ 、FPG在200 mg／dl(1 mg／dl= 0．0555 mmol／L)左右的2型糖尿病患者，磺脲类药物可使其FPG降低60～70 mg／dl，HbAlc降低1．5％～ 2．0％。磺脲类药物的日剂量范围较大，在一定剂量范围内，其降糖作用呈剂量依赖性，但也取决于患者尚存的胰岛功能，一旦超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，而副反应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达30 mg／d；格列吡嗪控释片(最大剂量为20 mg／d)能使药物在24 h内以较低浓度持续释放，可维持血药浓度50～300g／L，恰好在格列吡嗪的有效血药浓度范围内。FPG<250 mg／dl、有较好的胰岛功能、新诊断的糖尿病患者、胰岛细胞抗体或谷氨酸脱羧酶抗体阴性的糖尿病患者对磺脲类药物的反应良好。 3．2 葡萄糖依赖的降糖作用 磺脲类药物对胰岛J3细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响，即所谓的“葡萄糖依赖作用”。实验证实磺脲类药物在较低浓度时，在不同的血糖水平其刺激胰岛素分泌的强度可有差别。现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24 h较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素的分泌还与进餐有关，因而可获得与普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件的发生也少。另外，随着对胰岛素分泌时相的深入研究，发现无论是静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌，还是进餐后的早期时相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。不幸的是几乎所有的糖耐量减低(IGT)者和糖尿病患者的早期时相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可有效减轻2型糖尿病患者餐后血糖的上浮，也有可能预防IGT发展到糖尿病。现有的数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早期时相胰岛素分泌。 3．3 其他作用心、脑血管事件是2型糖尿病患者的主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素，而磺脲类药物是否也能改善这些危险因子?已有的大多数研究显示磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用，如甘油三酯(TG)水平下降，这种效应可能是继发于血糖下降的间接作用的结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统(纤溶酶原，纤溶酶原激活物抑制剂-1)的影响研究结果不尽一致，因此它们对大血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。3．4 联合用药 使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以联合使用双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物，也不同时用磺脲类及格列奈类非磺脲类促胰岛素分泌剂。已有证据表明及时联合应用格列酮类可显著减少磺脲类药物的继发失效。 3．5 磺脲类药物失效 大约10％的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时血糖不能控制(FPG>250 mg／dl或FPG下降<20 mg／d1)，称为磺脲类药物原发性失效。有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效，每年发生率5％ ～10％ ，大约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发失效每年发生率也约5％ ～10％。继发失效的主要原因为J3细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以减少继发性失效的发生率，如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。 3．6 磺脲类药物的选药原则 (1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。(3)轻 中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。(4)病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中一长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片)。 4 安全性 4．1 低血糖反应 磺脲类药物的不良反应发生率低，约2％ ～5％，第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低一些。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄、饮酒、肝／肾疾病、多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏排泄，因此在老年患者中尤其是合并有肾功能减退患者中常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用时间均较短，且格列喹酮只有5％经肾排泄，因而老年人使用较为安全，但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肠肝循环，肝功能不全时其作用时间延长。 4．2 体重增加 另一令人关注的问题是长期使用磺脲类药物过程中的体重增加。临床研究表明格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。 4．3 其他不良反应 磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而导致低钠血症和水潴留。 4．4 禁忌症和注意事项 磺脲类药物禁忌症：l型糖尿病患者不可使用；急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者。磺脲类药物使用注意事项：妊娠和哺乳妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用；对磺胺类药物过敏者慎用。 5 磺脲类药物治疗与微血管病变及心血管事件 长程磺脲类药物治疗严格控制血糖可降低糖尿病微血管病变的发生率。按英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)经验，在中位数l1年的治程中，磺脲类(氯磺丙脲、格列本脲)强化治疗组与传统治疗组相比较，中位数HbA1C分别为7．0％及7．9％ ，视网膜、肾脏、神经病变的相对危险度降低25％，有显著性差异；心肌梗死的相对危险性于强化治疗组亦下降了l2％，但尚未达到统计学意义(P=0．052)，提示为降低糖尿病患者冠心病事件需同时控制多重危险因素，尤其是血脂异常。鉴于心肌细胞、血管平滑肌细胞上存在有ATP敏感的钾离子通道(SUR2A，SUR2B)，其生理功能为在缺血、缺氧时该通道开放，可降低心肌耗氧需求及扩张血管，磺脲类药物的药理作用为使SUR关闭，因而此类降糖药对心血管事件是否有潜在的不利影响，以及不同磺脲类药物对胰岛β细胞上SUR1以及心肌、血管细胞中SUR2A、SUR2B的作用是否有差别等问题受到关注。在体外试验中，由于所用的细胞类型(不同动物的心肌、