对于急非淋使用 rhG CSF, 德国的急非淋协作 组认为, 急非淋患者应用大剂量 化疗后给予 rhG CSF 治疗可取得较好的早期反应和长期疗效。但 也有人认为, 急非淋使用 rhG CSF 后可诱发髓系 恶性细胞增殖。在本组的临床研究中, 我们发现有 17 例次急非淋儿童使用国产品或进口品后, 无一 例复发。成人中有 53 例次急非淋使用后( 其中 33 例次为初发或复治的患者) , 仅 5 例次( 国产品 3 例
项目
38 > 38 一般感染
严重感染 抗生素平均使用天数 死亡
国产品组 113 例次
51 18 11 9. 2 0
进口品组 84 例次
42 11 12 9. 8 0
空白组 13 例次
2Hale Waihona Puke 5 4 22. 4 1五、感染发热情况 国产品与 进口品感染发 热、抗生 素使用情 况 ( 表 2) 。从表 2 中可看出, 体温大于 38 国产品组 为 25. 7% , 进口品组为 27. 3% , 两组相近, 而空白 对照组为 69. 2% ; 严重感染, 国产品组 9. 7% , 进口 品组 14. 2% , 空白 对照组 30. 8% , 明 显高于治 疗 组。抗生素使用天数两组大致相等, 分别为 9. 2 和 9. 8 天, 而空白对照组 13 例全部使用抗生素, 应用 天数也长于治疗组一倍, 因感染死亡 1 例。 六、毒副反应情况
上海医学 1999 年 2 月第 22 卷第 2 期
117
rhG CSF 常见的不良反应为骨、关节疼痛, 乏 力等。国产品与进口品相比, 两组均有部分患者表 现为轻微的骨、关节疼痛, 国产品 组为 14. 1% , 进 口品组为 16. 6% , 皮疹及局部反应国产品组高于 进口品组, 分别为 14% 比 5% 和 6% 比 2% 。皮疹 主要表现为红色小丘疹。以上副反应均比较轻微, 不需特殊处理, 患者易于耐受, 停药后均消失。用 药前后除有 12 例患者 AL T 有轻度增高外( 可能与 化疗药物有关) , 其余均未发现有心、肝、肾、血压的 异常。
L, 这 8 例均为缓解期病例, 治疗后复查骨髓, 粒系 极度增生, 无一例与复发有关。
成人 126 例次中, 国产品组 52 例次, 进口品组 46 例次用药前后进行骨髓检查, 其中急非淋共 53 例次( 国产品组 24 例次, 进口品组 29 例次) , 在这 53 例次中 33 例次为初治或复发患者, 用药后除有 5 例次( 国产品组 3 例次, 进口品组 2 例次) 骨髓中 原幼细胞比例比用药前增高, 其中 2 例轻度增高, 原幼细胞为 15% 左右, 2 例中度增高, 原幼细胞为 50% 左右, 1 例极度增高为 90% ( 此患者用药前原 幼细胞为 38. 5% ) , 其余均未超过用药前。
四、各组国产品与进口品疗效及用药天数的比 较
可见 1、2、3、4 组疗效相近, 2 组无显著性差异 ( 表 1) 。
表 1 1、2、3、4 组疗效与用药天数的比较
1组
2组
项目
国产品进口品 国产品进口品 ( 36 例)( 36 例) ( 36 例)( 36 例)
显效 有效 无效 总有效率 平均用药天数 WBC 4. 0 109/ L 或 ANC 1. 5 109/L 所需天数
116
Shanghai M ed J, Feb 1999, V ol. 22, N o. 2
( 四) 恶 性 淋 巴瘤 CHOP 或 加 博 莱霉 素、 V P 16。
( 五) 多发性骨髓瘤 V AD 、M2、M OP。 五、国产 rhG CSF 用量及用法 在化疗结束后, 当周围血白细胞( WBC) 2. 5 109/ L 或 A N C 1. 5 109/ L, 急 非淋者化疗后 骨髓原始细胞 下降大于 50% 开始使 用。剂量: 儿 童 3~ 5 g kg- 1 d- 1, 成人 150~ 300 g d- 1, 皮下 注射, 每日一次, 一般 10 天为一疗程, 若二次 WBC 或 ANC 已恢复至正常水平可以缩短疗程, 如需延 长以 14 天为限。ANC 未恢复者作为无效统计。 六、观察指标 ( 一) 每日观察临床症状、体征、记录感染、发 热、骨、关节疼痛、乏力、流涕、寒颤、皮疹、局部反应 等情况。 (二) 观察白细胞总数及中性粒细胞数的变 化, 要求治疗后隔天或每周三次检查患者末梢血象 及分类。 ( 三) 治疗前后复查肝、肾功能、电解质、骨髓 涂片或病理。 七、疗效评价 ( 一) 显著 连续二次白细胞及中性粒细胞计 数恢复正常( WBC> 5. 0 109/ L 或由< 2. 0 109/ L 上升达 4. 0 109/ L) 。 ( 二) 有效 白细胞计数较治疗前提高 100% 或上升至 3. 0 109 以上, A N C> 1. 5 109/ L。 ( 三) 无效 白细胞的改变未达到有效标准。
32 25
4 11
0
0
100% 100%
8. 2 8. 5
8. 1 7. 9
30 30
6
5
0
1
100% 97. 2%
7. 3 7. 9
6. 6 7. 2
3组 4组
国产品 进口品 ( 41 例) ( 12 例)
33 6 2 95. 1% 7. 5
6 6 0 100% 7. 8
6. 8
7. 3
表 2 感染发热、抗生素使用情况比较
结果
一、治疗前国产品与进口品两组白细胞下降程 度相似。WBC 在 0. 5~ 1. 0 109/ L, 国产品组和 进口品组分别为 31. 0% 和 38. 6% ; WBC 在 1. 0~ 2. 0 109/ L , 两组分别为 50. 4% 和 48. 6% , WBC < 0. 5 109/ L, 两组分别为 12. 4% 和 10. 7% , 具有 可比性。
作者单位: 200001 上海第二医科大学仁济医院
三、分组 国产 rhG CSF 组 113 例次, 进 口品 组 84 例 次, 空白对照组 13 例次, 具体分组如下。 ( 一) 1 组, 自身对照组 36 例共 72 例次, 即 一疗程化疗结束白细胞减少后用国产 rhG CSF, 另 一疗程则用进口同类产品, 并且国产品与进口品选 用前后交叉进行。同一病例前后二疗程的化疗方 案、剂量和方法相同。 ( 二) 2 组, 对照组 72 例 72 例次, 选择临床 情况相似, 年龄、性别相仿、化疗方案相同的病例, 1 组用国产品, 1 组用进口同类产品进行疗效比较。 ( 三) 3 组, 国产 rhG CSF 组 41 例 共 41 例 次, 不同病例采用不同的化疗后, 在白细胞减少时 使用国产 rhG CSF 进行观察。 ( 四) 4 组, 进口品组 12 例共 12 例次, 不同 病例用不同方案化疗白细胞减少后用进口同类产 品治疗。 ( 五) 5 组, 空白对照组 13 例次, 选择 93 年 以前病种、病期和化疗方案基本类同的病例, 当白 细胞下降后未用 rhG CSF ( 当时此药尚未应用) 。 四、化疗方案 为了客观评价国产品与进口同类产品对化疗 引起的白细胞减少症的治疗作用, 要求所有病例根 据疾病种类采用相 应的化疗方案, 主要有以 下几 种。 ( 一) 急淋诱导方案 DVL P 或 DVP( DNR 或 ADR、4 去 甲 氧柔 红 霉 素, VCR 或 VDS, L ASP, Pred 或 DX) ; 缓解后方案: 成人组: COAP 、米托蒽 醌+ A ra C、米托蒽醌+ V M26、阿克拉霉素 + Ara C。儿童组: VM 26+ A raC、COAP 、6M P+ M T X。 ( 二) 急非 淋 诱导、缓 解 后治 疗 方案 DA、 HA 、AA 或加用 V P16( DN R 或改为 A DR 或 4 去甲 氧柔红霉素、T H P、米托蒽醌) 。 ( 三) 慢粒急淋变 DVLP 、HA + 4 去甲氧柔 红霉素、COEP。
讨论
近年来, rhG CSF 已广泛 应用于多 种血液疾 病、实体瘤放、化疗及骨髓移植。rhG CSF 可有效 地改善因放、化疗所致的粒细胞减少, 这不仅可降 低或避免因粒细胞减少而致的感染, 并且可以因粒 细胞及时恢复而不致延迟下一疗程的治疗, 甚至因 有 G CSF 的 保驾 而可增加化疗强度以提高化疗 效果[ 1] 。本组使 用国产 rhG CSF 治疗 成人、儿童 血液系统恶性肿瘤化疗后所致的白血病减少症, 并 同时与进口同类产品比较, 结果显示 2 组的总有效 率相似, 分别为 98. 2% 和 98. 8% 。在自身对照和 对照组中, 国产品有效率均为 100% , 说明国产的 rhG CSF 疗效完全可以达到进口同类产品的疗效。
次, 进口品 2 例次) 骨髓中原幼细胞比例较前增高, 其中 2 例为轻度增高, 2 例 中度增高, 1 例极 度增 高, 但均未造成严重危害, 再次用化疗后患者原幼 细胞比例下降。其余 48 例次骨髓仍处缓解或原幼 细胞比例减少, 故 rhG CSF 用于急非淋患者 还是 比较安全的。目前有作者主张 rhG CSF 联合化疗 治疗急非淋, 理由是: rhG CSF 可使静止期急非 淋细胞进入细胞周期, 有利于细胞周期特异性化疗 药物的杀伤作用; rhG CSF 刺激自我 更新的白 血病细胞, 使之对化疗药物的敏感性发生改变[ 2] ;
上海医学 1999 年 2 月第 22 卷第 2 期
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论著
国产和进口重组人粒细胞集落刺激因子在 血液肿瘤临床应用的比较研究
陈芳源
血液系统恶性肿瘤的治疗效果往往与化疗强 度有关, 但在提高疗效的同时亦带来治疗副作用的 增加, 其中中性粒细胞减少是主要的副反应之一。 重组人粒细胞集落刺激因子( rhG CSF ) 可有效地 减轻化疗后所致的粒细胞减少, 缩短粒细胞缺乏症 的持续 时间, 促进粒 细胞的恢复。为了验证国产 rhG CSF( 商品名: 吉粒芬) 在血液肿瘤病例化疗后 的临床应用效果, 上海十五所医院于 1998 年 3 月 至 6 月对该药进行了临床试用研究, 并同时与进口 同类产 品 进行 比 较, 其 目的 是 进一 步考 察 国产 rhG CSF 治疗化疗所致粒细胞减少症的效果及其 安全性, 现将临床研究结果总结如下。