原因可能是体外评价时介质的
pH值较高
,而实际
结肠病患者的结肠的
pH值较低
,影响药物释放
,因
而出现排整片现象。由于制剂包衣后
,药物释放速
度受包衣层影响
,因此设计片芯时
,片芯处方中崩解
剂的量较大
,尽量使片芯崩解快。本研究中片芯在
2种溶出介质中
4.5min内药物均全部溶出
,较为
理想。本研究研制的
52
ASA肠溶定时释放片
,在
pH6.8人工肠液中的滞后时间约
3h,制剂到达结肠
部位时
,药物脉冲释放
,该脉冲释放时间约为
2h。
有关
52
ASA肠溶定时释放片的胃肠道运转及结肠
内崩解释放情况将另行报道。
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35100,19952
122
28.
(收稿日期
:20002
052
09)
酮康唑β
2环糊精包合物的制备
张玉叶
,张晓乐
(北京大学第三医院
,北京
100083)
摘要
:目的 探讨应用β
2环糊精包合技术提高酮康唑溶解度和稳定性的方法。方法 采用混合搅拌法制备酮康唑β
2环糊精包
合物
,经薄层色谱、
X2衍射及差热分析图谱等鉴定
,确证为包合物。结果 制备包合物的最佳主客分子摩尔比为
1∶
1,最佳搅
拌时间为
5h,6批包合物包合率在
71.59%～
73.63%之间。结论 酮康唑β
2环糊精包合物可提高酮康唑的溶解度和稳定性。
关键词
:酮康唑
;β
2环糊精
;包合物
中图分类号
:R94文献标识码
:A文章编号
:1001-2494(
2001)
10-0677-03
Thepreparationofinclusioncompoundofketoconazole2β
2
cyclodextrin
ZHANGYu2
ye,ZHANGXiao2
le
(
ThirdHospitalPekingUniversity,Beijing100083
,China)
ABSTRACT:OBJECTIVE
Tostudyapreparationmethodfortheinclusioncompound,ketoconazole2β
2
cyclodextrin.METHODS
Usingmixingandstirringtoprepareinclusioncompoundofketoconazole2β
2
cyclodextrin.Theinclusioncompoundwasidentifiedby
thinlayerchromatography,X2
raydifferactometryanddifferentialscanning,respectively.RESULTS
Theoptimalconditionswereob2
tainedafterstirringfor5hwitha1∶
1proportionofthehostandguestmoleculeinmole.Theratesofinclusionwere71.59%～
73.63%forsixsamples.CONCLUSIONS
Thestabilityandsolubilityofketoconazolewereincreasedwhenthedrugwasincludedby
cyclodextrin.
KEY
WORDS:ketoconazole;β
2
cyclodextrin;inclusioncompound
酮康唑(
ketoconazole,KCZ)是第一个可供口服
的咪唑类抗真菌药
,它对多种不同类型的念珠菌、皮
肤真菌、酵母菌和其他致病真菌有较强的抑制作
用[1]
。但由于其不溶于水且结构中有酰胺基和醚
基
,极易氧化变色
,化学性质不稳定。本实验通过用
不同方法考察
,探索出制备酮康唑β
2环糊精(β
2
CD)包合物的方法
,以提高酮康唑的溶解度
,增加其稳定
性。经薄层色谱、紫外光谱、差热分析及
X2射线衍
射等方法证实包合物形成
,并对包合物的溶解度及
其软膏剂的稳定性进行了对照实验。
1 仪器与试药
紫外分光光度计(
UV-940瑞士)
;LCT-1差
・
776・中国药学杂志
2001年
10月第
36卷第
10
期
ChinPharmJ,2001October,Vol.36No.
10热天平(北京光学仪器厂)
;D/MAX-RCX光粉晶
衍射仪(日本)。
酮康唑(南京第二制药厂)
;β
2环糊精(广东郁南
环糊精厂)
,其余试剂均为分析纯。
2 方 法
2.1 包合物制备条件的确定
2.1.1 溶剂的选择 酮康唑溶于热乙醇
,β
2环糊精
溶于水
,为增加分子间的碰撞
,应尽量提高溶液的浓
度
,而两种溶液混合不应产生沉淀。实验证明
,当乙
醇和水的体积比为
2∶
3时
,两者可以完全溶解
,不产
生沉淀。
2.1.2 搅拌时间的选择 实验进行了
3～
8h,在各
包合时间测定包合率
,确定搅拌
5h包合率最高且
重现性好
,见表
1。
表
1 搅拌时间与包合率的关系
Tab1
Therelationofinclusionrateandstiringtime
搅拌时间/h包合率/%搅拌时间/h包合率/%
343.20671.59
456.08771.66
571.22872.08
2.1.3 β
2
CD与酮康唑最佳配比的选择 酮康唑与
β
2
CD按
1∶
0,1∶
1,1∶
2,2∶
1,1∶
3摩尔比投料
,制备包
合物测定包合率
,结果表明主客分子比为
1∶
1时包
合率最高
,见表
2。
表
2 主、客分子投料比(摩尔比)与包合率的关系
Tab2
Therelationofinclusionrateandtheproportionofhost
andguestmolecules
酮康唑:β
2CD包合率/%酮康唑:β
2CD包合率/%
1∶002∶168.11
1∶172.501∶351.22
1∶257.00
2.2 包合物的制备
精密称定酮康唑
531.44mg,溶于
20mL无水
乙醇中
,于恒温磁力加热搅拌器上
50℃搅拌至全
溶
,将
1135.00mgβ
2
CD溶于
30mL蒸馏水中
,同
温搅拌溶解后
,分两次缓缓滴入酮康唑醇溶液中
,每
次约
15mL,两次间隔
15～
20min,加盖搅拌
3h,
再取盖搅拌
2h,挥散乙醇
,使溶液浓缩至约
30mL,
置冰箱中过夜
,得白色混悬液
,抽滤
,沉淀物依次用
50mL无水乙醇和蒸馏水快速洗去未包合的酮康唑
和β
2
CD后
,低温避光干燥即得
,收集乙醇洗涤液待
测定回收率。
2.3 制备方法的重现性和回收率
以逆向混合搅拌法[2]
,主客分子比
1∶
1,50℃
,
搅拌
5h,制备
6批包合物。经测定包合率在
71.59%～
73.63%之间
,
RSD为
1.08%,平均回收率为
96.03%,
RSD为
1.26%。
2.4 包合物的含量测定
2.4.1 测定波长的选择 取酮康唑用无水乙醇稀
释成
0
.1mg・
mL-1
的溶液
,在紫外区扫描
,在
295
nm处有最大吸收
,而β
2
CD无吸收。
2.4.2 标准曲线的制备 精密称定已恒定的酮康
唑
150mg,置
100mL量瓶中
,用无水乙醇溶解并
稀释至刻度
,分别吸取上述溶液
1.0,1.5,2.0,2.5,
3.0,3.5mL,置
25mL量瓶中
,用无水乙醇稀释至
刻度
,以无水乙醇为空白
,在
295nm波长处测定吸
光度
,得回归方程为
C=283
.6
A+1
.0(
r=
0
.9999)。
2.4.3 含量测定 精密称定包合物
100mg,用
50
mL无水乙醇溶解
,过滤
,吸取续滤液
2mL于
25
mL量瓶中
,用无水乙醇稀释至刻度
,于
295nm处
测其吸光度
,由回归方程计算
,得包合物的含量及包
合率。同法亦可得酮康唑的回收率。
2.5 包合物的物相鉴定
2.5.1 外观 分别按“
2.2”项方法制备含药包合
物、空白包合物、药物
,可见含药包合物为白色疏松
粉末
;而空白包合物(即β
2
CD)为四方块状结晶
,有
荧光
;药物为细粉末状
,颜色微暗。
2.5.2 紫外光谱 分别将β
2
CD,酮康唑和包合物
用无水乙醇配成溶液
,进行紫外光谱扫描
,结果β
2
CD无紫外吸收
,酮康唑和包合物的紫外扫描图谱
一致
,说明包合物无化学键
,仅为物理包合作用。再
将一定量β
2
CD,酮康唑和包合物用水溶解后
,过滤
,
取续滤液于紫外区扫描。β
2
CD水溶液在紫外区无
吸收
,酮康唑不溶于水
,紫外区无吸收
,而包合物溶
于水
,紫外区有明显吸收峰。
2.5.3
X2射线衍射
X2射线衍射常用于鉴定晶体
化合物各晶体物质在相同的角度处具有的不同晶面
间距
,从而显示不同的衍射峰。对酮康唑、β
2
CD及
二者的物理混合物和包合物
4种物质进行测试
,测
试条件
:高压
50kV,管流
80mA。结果可见
,混合
物的衍射峰为酮康唑和β
2
CD衍射峰的叠加
,表明
混合物为酮康唑和β
2
CD的机械混合
,而包合物的
衍射图谱某些峰明显消失、减弱或位移
,表明晶型改
变
,包合物呈一新的物相
,从而判断包合成功。
2.5.4 差热分析 工作条件
:天平
50mg,差热
50
μ
V,温度
20mV均为满刻度
;升温速度
:5℃・
min-1
,纸速
2mm・
min-1
。结果上述
4种物质的热
分析曲线各不相同
,但物理混合物是酮康唑和β
2
CD
两组热分析曲线的叠加
,而包合物呈一新的热分析
・
876・
ChinPharmJ,2001October,Vol.36No.10
中国药学杂志
2001年
10月第
36卷第
10期