主堡趟丝内焦苤查！！！堡生！旦笠！！鲞筮！翅鱼！也！望ｋ垦！ｉ！堕：』！堕！！！！：！！！：！！：塑！：鱼难治性胃食管反流病的处理对策谭佳成崔雯霞叶必星王颖林琳难治性胃食管反流病（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌｒｅｆｌｕｘｄｉｓｅａｓｅ，ＲＧＥＲＤ）是指胃食管反流病（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌｒｅｆｌｕｘｄｉｓｅａｓｅ，ＧＥＲＤ）患者对于标准质子泵抑制剂（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＰＩ）治疗方案产生不完全或缺乏应答，持续表现严重而频繁的反流症状，故又称为“ＰＰＩ治疗失败的ＧＥＲＤ”…。目前对ＲＧＥＲＤ定义尚无统一的共识，综合文献，ＲＧＥＲＤ定义的“下限”（最初定义）是：第１代ＰＰＩ（包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑），标准剂量，每１３１次连续４周无效；其“上限”（新近定义）是：新一代ＰＰＩ（雷贝拉唑、埃索美拉唑），双倍剂量，每１３２次连续１２周无效拉…。据报道，在非糜烂性反流病（ｎｏｎ－ｅｒｏｓｉｖｅｒｅｆｌｕｘｄｉｓｅａｓｅ，ＮＥＲＤ）、反流性食管炎及Ｂａｒｒｅｔｔ食管中，ＲＧＥＲＤ发生率分别为４０％～５０％、６％一１５％及２０％－４Ｊ。ＧＥＲＤ是一种慢性复发性疾病，治疗有效但是反复发作的ＧＥＲＤ可否界定为ＲＧＥＲＤ？如何区别ＲＧＥＲＤ和ＧＥＲＤ的复发频率及间隔时间？这是定义ＲＧＥＲＤ所需要探讨的。一、ＲＧＥＲＤ的发病机制ＲＧＥＲＤ的机制概括为两大方面：ＰＰＩ治疗失败和ＰＰＩ抵抗。１．ＰＰＩ治疗失败：（１）食管保护因子减弱：①持续性食管收缩：指食管壁纵行肌收缩时间延长，表现为高频超声内镜显示食管壁增厚。连续腔内超声能发现ＲＧＥＲＤ患者存在持续性食管收缩Ｈｏ。②食管动力异常：ＲＧＥＲＤ患者可能存在食管动力异常，包括食管下括约肌一过性松弛（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｏｗｅｒｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｐｈｉｎｃｔｅｒｒｅｌａｘａｔｉｏｎ，ＴＬＥＳＲ）和无效食管运动ｂｏ。③食管高敏感：研究发现，５０％的ＮＥＲＤ患者食管酸反流在正常范围内，导致了抑酸治疗对ＮＥＲＤ的总体疗效欠佳。这是由于一部分ＮＥＲＤ的症状由非酸反流引起，另一部分ＮＥＲＤ存在食管对酸的高敏感∞１。但是目前尚无实验证实“食管高敏感性”在ＲＧＥＲＤ中的确切作用。④异常组织抵抗：近年研究发现，酸、胆汁酸、胃蛋白酶诱导产生的食管上皮细胞间隙增宽会导致食管局部产生异常组织抵抗，这意味着食管上皮屏障功能被减弱Ｈ』。ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－５２３２．２０１４．０６．０２０基金项目：第六批科技创新与成果转化（重大科技支撑与自主创新）专项引导资金项目（ＢＺ２０１１０４４）；江苏省２０１３年度普通高校研究生科研创新计划项目资助（ＪＸ２２０１３２７９）作者单位：２１００２９南京，南京医科大学第一附属医院消化科通信作者：林琳，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎ９ｔ００＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｎ－——３５３．——・综述与讲座・（２）食管攻击因子增强：①夜间酸突破：指服用ＰＰＩ治疗期间，夜间（睡眠后１２ｈ内）胃内ｐＨ＜４．０的总时间持续超过１ｈｌ“。夜间酸突破的发生机制尚不清楚，可能与夜间胃黏膜的质子泵处于静息状态、逃逸ＰＰＩ作用有关。有报道，ＰＰＩ抵抗的ＧＥＲＤ患者中，出现夜间酸突破的患者比例显著增多旧Ｊ。②非酸反流：ＲＧＥＲＤ可能存在非酸反流。国外研究发现，每Ｅｔ２次ＰＰＩ治疗失败，且具有典型ＧＥＲＤ症状的患者中，非酸反流引起的症状指数阳性者（３１％）远多于酸反流所致者（１１％）’９Ｊ。

（３）其他因素：患者依从性欠佳、给药方式不当均可导

致抑酸不充分。存在功能性烧心，幽门螺杆菌感染，胃肠动力低下，食管裂孔疝，合并功能性肠病，精神心理因素等，都是ＰＰＩ治疗失败的原因。２．ＰＰＩ抵抗：ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性可直接影响ＰＰＩ的血药浓度，它与ＲＧＥＲＤ的联系值得关注。当前ＣＹＰ２Ｃ１９基因型与酸暴露或反流症状之间的关系，多数学者认为有关¨““ｏ。ＰＰＩ生物利用度下降、质子泵突变、ＰＰＩ耐药等亦可导致ＰＰＩ抵抗的形成。二、ＲＧＥＲＤ症状特点ＲＧＥＲＤ主要表现为：接受标准ＰＰＩ治疗后，仍持续存在严重而频繁的反流症状。研究表明，ＲＧＥＲＤ占ＧＥＲＤ的１０％一４０％，而ＲＧＥＲＤ中５０％是功能性烧心，这部分患者是ＰＰＩ治疗失败的主要来源¨“。但有学者认为，功能性烧心特指“与任何反流事件不相关的烧心”，ＲＧＥＲＤ是由反流引起的疾病，其症状必须和反流事件相关联，因此任何与反流事件不相关的烧心均不属于ＲＧＥＲＤ范畴ｕ…。ＲＧＥＲＤ常有非酸反流存在。在每日２次ＰＰＩ治疗失败的ＧＥＲＤ患者中，非酸反流与症状的相关性远远高于酸反流。９ｏ。

三、ＲＧＥＲＤ诊断

ＧＥＲＤ患者接受正规的标准剂量的ＰＰＩ治疗后，若症状无改善并疑似ＲＧＥＲＤ，应进一步检查明确诊断。１．上消化道内镜检查：美国胃肠内镜学会的指南，认为对于ＲＧＥＲＤ患者，首先行上消化道内镜检查是常规的临床诊断路径¨“。但是ＲＧＥＲＤ的内镜检出率较低，一是多数患者属于ＮＥＲＤ，二是大多患者用过ＰＰＩ治疗，食管黏膜损伤已愈合。

２．２４ｈ胃食管ｐＨ监测：胃食管ｐＨ的连续监测，可提高

ＲＧＥＲＤ的检出率。２４ｈ食管ｐＨ监测的主要目的，就是评估ＰＰＩ治疗的ＲＧＥＲＤ患者病情，判断是否存在酸抑制不完全或与ＧＥＲＤ无关的病因。对于用过ＰＰｌ的ＧＥＲＤ患者，食

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管ｐＨ监测阴性结果，亦不能排除潜在的酸反流可能Ｈ５｜，需要更长时间的监测和研究，寻找出ＰＰＩ抵抗者存在的食管酸反流证据。３．食管胆红素监测：“动态食管胆汁监测仪”可以检测食管胃反流的胆红素（作为胆汁反流的替代标记），即胆汁反流Ｅ１６１。４．食管ｐＨ一阻抗监测：上消化道内镜联合２４ｈ食管ｐＨ监测是ＧＥＲＤ传统的诊断方法。近年来，食管腔内阻抗监测为诊断ＲＧＥＲＤ提供了新的手段。在食管ｐＨ监测的基础上、加入“腔内阻抗”技术，可发现更多的反流事件，鉴别酸性、弱酸和弱碱反流物。因此，食管ｐＨ一阻抗监测除了发现酸反流，还发现弱酸反流和碱反流也是ＲＧＥＲＤ的原因¨７删；并且有助于诊断弱酸反流性慢性咳嗽¨９｜。５．食管组织学检查：食管上皮细胞间隙增宽在ＧＥＲＤ的机制中有重要的作用Ⅲｏ，食管上皮细胞间隙增宽使胃酸到达并激活食管上皮感觉神经中的化学敏感疼痛感受器。ＰＰＩ抵抗的ＧＥＲＤ患者存在持续的食管上皮细胞间隙增宽旧“，此食管组织学检查是诊断ＲＧＥＲＤ的特异性方法之一。四、ＲＧＥＲＤ治疗策略治疗ＲＧＥＲＤ前，先要排除功能性烧心、嗜酸细胞性食管炎、功能性消化不良和吞气症等容易误诊为ＧＥＲＤ的情况，还要排除依从性差、未按时服药的ＧＥＲＤ患者。目前ＲＧＥＲＤ的治疗策略有以下几种。１．生活方式的调整：不良生活方式是ＧＥＲＤ的重要诱因。２００８年亚太地区ＧＥＲＤ共识‘２２。指出：调整生活方式有助于ＧＥＲＤ症状的控制。生活方式干预包括：（１）戒烟戒酒，减少胃酸对胃黏膜和食管黏膜的损伤；（２）纠正便秘，降低腹压从而减少反流；（３）减少影响ＬＥＳＰ的食物和药物；（４）避免碳酸饮料引起的嗳气和反流，缓解睡眠中的烧心；（５）增加膳食纤维摄入，减少胃内亚硝酸盐和ＮＯ，减少反流；（６）进食后２ｈ内勿平卧，床头抬高１５—２０ｃｍ，促进食管廓清及胃排空，对夜间反流明显者，抬高床头是减轻食管酸暴露的有效手段；（７）适当减肥，必要时需行减肥手术‘２…。２．优化治疗方案，治疗非酸反流：（１）ＰＰＩ剂量加倍或更换ＰＰＩ类型：研究表明，单倍剂量ＰＰＩ治疗失败的ＧＥＲＤ患者，双倍剂量ＰＰＩ可明显缓解症状Ⅲ。２５Ｊ。更换ＰＰＩ类型治疗ＲＧＥＲＤ目前只是经验性用药，尚缺乏循证证据。（２）减少夜间酸突破：有人认为ＲＧＥＲＤ短期加用Ｈ：ＲＡ可以减少夜间酸突破，改善症状…，亦有人认为夜间酸突破和ＲＧＥＲＤ无关心…。（３）减少反流事件：ＰＰＩ治疗失败的ＧＥＲＤ患者，可能与弱酸反流、碱反流、十二指肠内容物反流有关；ＴＬＥＳＲ在病理性反流中有重要作用。目前临床上减少ＴＬＥＳＲ的药物不多，代表性药物是１一氨基丁酸Ｂ受体激动剂（巴氯芬）∞１；但＾ｙ一氨基丁酸的神经系统副作用限制了它的临床应用。（４）其他：十二指肠胃食管反流是ＲＧＥＲＤ的重要原因之一，尤其胆汁反流旧…。目前尚无特效药控制胆汁反流，十二指肠胃食管反流可选治疗为抑制胃酸、改善胆汁成分、促进胃排空、保护黏膜等。熊去氧胆酸可减少胆汁中有害成分的比例旧…，因此可供ＲＧＥＲＤ患者考虑（特别是胆汁反流），同时最好联合应用ＰＰＩ及促胃肠动力药。３．加强抗反流屏障：（１）腹腔镜下抗反流手术：腹腔镜下抗反流手术包括全胃底折叠术、部分胃底折叠术、贲门固定术等。研究证实抗反流手术疗效确切，与药物治疗相比，腹腔镜手术后患者健康相关生活质量明显升高，烧心、反流、胃胀明显改善，且手术并发症少；但远期的费用和副作用等，尚待随访评估日”¨（２）腹腔镜食管下括约肌电针植入术：通过腹腔镜将双极电针纵向植入食管下括约肌，用别针固定。研究证实，短期电刺激可以显著增加食管下括约肌静息压而且不影响食管正常蠕动或松弛，对ＲＧＥＲＤ有一定疗效，但远期疗效仍待观察旧ｏ。（３）内镜下抗反流治疗：①Ｓｔｒｅｔｔａ射频治疗：该技术设备通过释放射频能量产生热量、引起局部组织破坏、修复，以此增加食管下括约肌的厚度和压力，减轻反流。其并发症均呈急性、自限性。经过长时间研究证实，这是一种快速、微创、安全、经济的方法Ｈ…。②生物聚合物Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ植入：在食管下括约肌处植入生物聚合物，增加食管下括约肌压力，加强贲门对胃内压力的适应能力，减低食管酸暴露时间。③内镜下缝合治疗：又称内镜下腔内折叠术，在内镜直视下，于胃食管交界处缝合部分胃壁组织形成皱褶，目的是重建胃食管交界处的阀门屏障。目前的缝合方式主要有２种，即沿胃小弯进行的纵行缝合和沿贲门进行的四周环行缝合”…。４．其他治疗：（１）精神心理、功能性烧心、食管高敏感及内脏疼痛的调节：精神心理异常在ＧＥＲＤ中很常见；心理问题是ＰＰＩ治疗失败的重要原因。因此，ＲＧＥＲＤ患者需要进行心理评估和治疗，必要时需辅助使用抗抑郁药。此外，临床上常用三环类抗抑郁药和选择性５－羟色胺再摄取抑制剂等，调节功能性烧心、食管高敏感以及内脏疼痛Ⅲ１。（２）治疗胃排空延迟：胃电起搏技术可增强胃起搏点的兴奋性、抑制胃的异位起搏、加快胃慢波的传导¨“。根据“胃电起搏理论”和“驱动．跟随．谐振效应”理论，胃电起搏已经广泛用于临床，现常用“便携式体表胃电刺激仪”完成治疗。研究证实，腹部体表胃电刺激，可纠正异常的胃电节律，促进胃排空，减少反酸，缓解症状¨…。（３）加强膈脚功能：在功能上，食管下括约肌相当于“内括约肌”，膈脚相当于“外括约肌”。膈肌生物反馈指训练患者腹式呼吸，增强膈肌收缩力，提高膈脚的“外括约肌”作用。已证实，膈肌生物反馈可改善ＧＥＲＤ症状及胃食管交界处功能，减少食管酸暴露以及对ＰＰＩ的依赖”“。（４）中医针灸：祖国医学对ＲＧＥＲＤ有一定的治疗作用。Ｄｉｃｋｍａｎ等Ｈ８。研究表明，对于单倍剂量ＰＰＩ失败的患者，双倍剂量的ＰＰＩ联合针灸治疗，比仅仅用双倍剂量ＰＰＩ能更好地控制反流。五、总结目前对于ＲＧＥＲＤ的治疗尚无统一共识，也无任何一种药物可解决ＰＰＩ治疗失败的问题。对于个体患者，标准剂量