口腔颌面外科杂志 2012 年 2 月 第 22 卷 第 1 期 Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol．22 No．1 February,2012 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP）是常见的先天 性发育畸形，全世界发病率为 1/500～1/1 000。 我国 为唇腭裂高发国家，发病率高达 1.82‰，总发生率占 我国出生缺陷的 14.01％。 先天性唇腭裂常分为综合 征型唇腭裂(syndromic cleft lip and/or cleft lip, SCL/ P)和非综合征型唇腭裂 (nonsyndromic cleft lip and/ or palate，NSCL/P)。 由于遗传学与胚胎学上的不同 机制，NSCL/P 又分为唇裂伴或不伴腭裂 （cleft lip with or without palate, CL±P）和单纯腭裂(cleft palate isolated，CPI)两类。 与主要为单基因影响的 SCL/P 不 同，NSCL/P 是受多对基因和环境因素共同影响的复 杂疾病，约占整个唇腭裂的 70%。 本文对国内外非 综合征型唇腭裂相关基因的研究做一综述。 1 唇裂伴或不伴腭裂相关基因 1.1 亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahy- drofolate reductase， MTHFR）基因：1q36 MTHFR 是叶酸代谢途径中的关键酶之一。编码 该酶的基因至少有 2 个已知的功能性多态位点： C677T 和 A1298C。 van Rooij 等 [1] 对荷兰人群进行的研究没有发现 这两个多态位点与唇腭裂发病的相关性， 但孕期摄 入叶酸不足，后代患病风险增加，尤其是基因型为纯 合的母亲，其后代发病风险分别为 10 倍（677TT）和 7 倍 （1298CC），他们认为 MTHFR 的这两处多态性 并非独立的风险因素。 Pezzetti 等 [2] 在意大利人群中 的研究肯定了 MTHFR 基因多态位点不管是在散发 的还是有家族史的唇腭裂患者中的作用，C677T 位 点 T 等位基因在患者母亲中出现频率较对照组有统 计学意义。该小组后续研究表明，叶酸代谢途径中的 TCN2 （钴胺素转运蛋白 2） 基因 c.776C>G 位点与 CL/P 具有相关性。 国内研究中，万伟东等 [3] 的研究结 果显示 MTHFR 两个多态位点与 CL/P 相关；Zhu 等 [4] 对 C677T 的研究则反映了中国南北方的遗传异质 性，他们发现该位点在北方人群中有相关性，而南方 人群中没有统计学意义， 北方地区杂合子父母将 T 等位基因传递给后代的几率， 是南方地区父母的 2 倍多。 1.2 干扰素调节因子 6 （interferon regulatory factor 6，IRF6）基因：1q32.3-41 IRF6 基因变异可以导致 van der Woude 综合征 （van der Woude syndrome, VWS） 和 popliteal pterygium 综 合 征 （popliteal pterygium syndrome, PPS），两者都是常染色体显性遗传性疾病。 非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展 徐 晨 （ 综述 ） 吕 燕 ， 杨育生 （ 审校 ） (上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面外科, 上海市口腔医学重点实验室 ，上海 200011) [ 关键词 ] 非综合征型唇腭裂;基因;位点 [ 中图分类号 ] R782.21; R782.22 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1005-4979（2012）01-0068-05 doi: 10.3969/j.issn.1005-4979.2012.01.018 Recent Advances on Susceptible Gene Loci Involved in Nonsyndromic Cleft Lip and/or Palate XU Chen, LV Yan, YANG Yu-sheng (Department of Oral and Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, the Ninth People’s Hospital, School of Medicine，Shanghai Jiaotong University, Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai 200011，China) [Key words] nonsyndromic cleft lip and/or palate (NSCL/P); genes; locus 收稿日期 ： 2011-06-07 作者简介 ： 徐晨（1987—），女,山东淄博人，硕士研究生. E-mail: xuchen19870123@126.com 通信作者 ： 杨育生，副教授. E-mail: yysdj4829@yahoo.com.cn · 68·徐 晨， 等. 非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展 XU Chen, et al. Recent Advances on Susceptible Gene Loci Involved in Nonsyndromic Cleft Lip and/or Palate Zucchero 等 [5] 收集来自亚洲、欧洲和南美洲的 1 968 个唇腭裂家系，共 8 003 人（其中 6 755 人来 自有家族史的家庭，1 248 人无家族史） 进行研究， 结果发现 IRF6 基因 1 个单核苷酸多态位点 V274I 与 NSCL/P 明显相关。 之后，Scapoli 等 [6] 在意大利人 群中进行的传递不平衡分析，支持 IRF6 多态位点在 唇腭裂发病中的作用。 Blanton 等 [7] 检测了相同的多 态标志位点，得出了相似结论。国内研究中，沈亚等 [8] 认为该基因可能是中国华东人群 NSCL/P 的易感基 因之一；马坚等在中国西部人群中的研究认为：IRF6 基因 V274I SNP 位点 G 等位基因与非综合征型唇腭 裂存在强相关性，而与单纯腭裂没有相关性；其小组 近期研究 [9] 进一步证实在中国西部人群中 IRF6 基因 多态性与非综合征型唇腭裂的发生存在强相关性。 1.3 转化生长因子 α (transforming growth factor α， TGF-α)基因: 2p13 TGF-α 基因有 2 个限制性片段长度多 态 性 （restriction fragment length polymorphism, RFLPs） 酶 切位点: TaqⅠ和 BamHI。 1989 年 Ardinger 等 [10] 首先报道了 TGF-α 基因 RFLP 与 NSCL/P 具有相关性。 Scapoli 等 [11] 对 40 个 意大利唇腭裂家系进行了连锁分析研究， 排除了 TaqⅠ位点与疾病的紧密连锁关系 （LOD<-2）；有趣 的是， 同一研究小组后来利用其研究 6p23 基因的 38 个唇腭裂家系样本对 TGF-α 基因进行连锁分 析 [12] ，结果具有统计学意义，他们对 6p23 的分析结 果亦为阳性。 据此，他们认为 TGF-α 基因或其附近的 位点与 NSCL/P 发生相关，并推测 6p23 与 2p13 两个 基因位点在疾病发生中具有相互作用。 国内研究中， 袁奎封等 [13] 以山东汉族人为研究对象，结果有统计学 意义，且有家族史者相关性更为显著；李志萍等 [14] 采 用单链构像多态性 （single stranded conformational polymorphism, SSCP）方法 ，发现 TGF-α 的 3 种等位 基因及基因型频率在 NSCL/P、CPI 和对照组之间无 统计学意义。 1.4 肌肉片段同源盒 1 （muscle segment homeobox 1，MSX1）基因: 4p16 MSX1 基因敲除小鼠有腭裂、牙发育不全、颅面 骨畸形。人类中有相似表型的家系也相继被报道，尤 其是 1 号外显子存在突变（ser104stop）的一个荷兰 家系中，12 个受累者有牙发育不全和/或唇腭裂 [15] 。 Lidral 等 [16] 和 Fallin 等 [17] 在美国高加索人中、 Vieira 等 [ 18 ] 在 南 美 国 家 人 群 中 的 研 究 结 果 支 持 MSX1 与唇腭裂发生相关。 Vieira 等 [19] 后来还在菲律 宾 唇 腭 裂 人 群 中 检 出 MSX1 的 一 个 错 义 突 变 ： P147Q。 该突变位点在先前 Suzuki 等 [20] 对越南人的 研究中也被发现， 他们认为有 2%的患者是这一突 变导致。 基于以上原因，MSX1 基因被看作是人类颅 面裂候选基因中相当有代表性的一个。国内研究中，