乳腺癌
乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，我国每年约有20万新发乳腺癌患者。改善乳腺癌患者生存质量的关键在于早期诊断和综合治疗水平的提高。如手术、放疗水平提高，化疗、内分泌药物的发展和新的生物靶向治疗的临床应用。乳腺癌的药物治疗可在手术前、手术后，以及复发转移后，控制患者的疾病发展，增加手术切除机会，提高治愈率。针对不同患者采用分类治疗的策略，选择合适的药物治疗可以最大限度保证患者的临床获益，体现合理用药的原则。
一、病因和易患因素
乳腺癌的发病机制是由多因素构成的。危险因素包括持续地暴露于雌激素的时间、未育和晚育、既往乳腺组织学异常、基因易感性和尚不清楚的环境因素。
（一）雌激素
初潮早、绝经晚及绝经后雌激素替代疗法治疗的女性由于暴露于雌激素的时间延长，其乳腺癌发病率较高。如月经初潮年龄小于12岁与大于17岁相比，乳腺癌发生的相对危险增加2.2倍；闭经年龄大于55岁比小于45岁者发生乳腺癌的危险性增加1倍；激素替代治疗延长了自然月经后暴露于雌激素的时间，发生乳腺癌的风险是无替代治疗者的1.3倍。
（二）妊娠
催乳素和人绒毛膜促性腺激素对乳腺癌有一定的预防作用。妊娠第1胎晚的或未生育女性发生乳腺癌的风险增高。近年来有研究报道，哺乳对乳腺癌也有预防作用。
（三）乳腺良性病变
一般认为乳腺良性疾病可增加患乳腺癌的危险性。病理证实的乳腺小叶增生或纤维瘤患者发生乳腺癌的危险性为正常人的2倍，多数研究者认为乳腺小叶上皮高度增生或不典型增生可能与乳腺癌发病有关。
（四）家族史和遗传基因
有研究发现，有1个乳腺癌一级亲属者乳腺癌的发病风险增加2倍；有2个一级亲属者发病风险进一步增加。既往有乳腺癌病史，对侧乳腺癌的发病率增加2 ~ 4倍。
（五）环境因素
环境方面的高危因素包括高脂饮食、乙醇摄入、吸烟、缺乏锻炼等。而既往局部放疗也能增加乳腺癌的患病风险。
二、病理分类与临床分期
（一）病理分类
乳腺癌的病理分型较多，国内采用以下病理分型：
1．非浸润性癌 包括导管内癌（癌细胞未突破导管壁基底膜）、小叶原位癌（癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）及乳头湿疹样乳腺癌（除外伴发浸润性癌者）。此类乳腺癌属早期，预后较好。
2．早期浸润性癌 包括早期浸润性导管癌（癌细胞突破管壁基底膜者，开始向间质浸润）、早期浸润性小叶癌（癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，开始向间质浸润，但仍局限于小叶内）。此型仍属早期，预后较好。
3．浸润性特殊性癌 包括乳头状癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌（高分化腺癌）、腺样囊性癌、黏液腺癌、大汗腺癌、鳞状细胞癌等，分化较高，预后好。
4．浸润性非特殊癌 包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。分化较低，预后较上述类型差，是乳腺癌中最常见的类型，占80%，判断预后需结合疾病分期等因素。
5．其他罕见癌。
（二）临床分期
美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期法见表1所示。
表1 乳腺癌的TNM分期
分期 T N M
0期
Ⅰ期
Ⅱa期 Tis
T1*
T0 N0
N0
N1 M0
M0 M0
Ⅱb期
Ⅲa期
Ⅲb期
Ⅲc期
Ⅳ期 T1*
T2
T2
T3
T0
T1
T2
T3
T3
T4
T4
T4
任何T
任何T N0
N0
N1
N0
N2
N2
N2
N1
N2
N0
N1
N2
N3
任何N M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0 M1
*包括T1及T1mic
三、临床表现
（一）乳腺肿块
乳腺肿块常为患者就诊的首发状态，一般多为单发，质地坚硬，增大较快，可活动。
（二）皮肤和乳头
癌细胞侵及皮肤和乳头，表现为皮肤橘皮样改变、乳头内陷。
（三）乳头溢乳
乳头溢乳可为血性或浆液性，此时可涂片做细胞学检查。
（四）转椅灶表现
1．区域淋巴结转移 常见腋窝和锁骨上淋巴结肿大，质硬、融合或固定。
2．血行转移 多见于肺、肝、骨和脑等转移，并出现相应的临床表现。
（五）炎性乳腺癌表现
炎性乳腺癌表现为乳房皮肤呈炎症样改变，由局部可扩大到全乳房，皮肤颜色浅红或深红色，同时伴有皮肤水肿、增厚、表面温度升高等。
四、诊断要点
（一）X线诊断
乳腺X线检查可降低受检人群乳腺癌死亡率。全乳数字化钼靶检查比常规乳腺钼靶检查曝光剂量低而组织细节分辨率更高，可进一步提高钼靶诊断的敏感性。但乳腺X线检查对年轻致密乳腺组织穿透力差，一般不建议对35岁以下、无明确乳腺癌高危因素，或临床体检未发现异常的女性进行乳腺X线检查。
（二）乳腺超声检查
对乳腺组织较致密者应用超声检查较有价值，可作为乳腺X线检查的联合措施。肿块较小时，可在超声引导下行乳腺肿块穿刺活检。
（三）乳腺磁共振成像检查（MRI）
乳腺MRI诊断进展迅速，能发现钼靶、B超及临床检查阴性的乳腺癌。文献报道，MRI发现乳腺恶性疾病的敏感性是94%~100%，特异性为53%~97%，是公认最敏感发现小叶癌的影像学方法，对多中心、多灶性病变的检出率高于其他方法。
（四）正电子发射体层成像（PET）
对于复发或转移性乳腺癌FDG-PET可检出67%常规影像学检查（如CT检查、MRI和骨扫描）阴性的转移灶。
(五)病理学检查
活检标本的病理学结果作为最终诊断依据。切除活检时应先做快速冷冻切片检查；如为恶性则行根治性手术，同时标本应作激素受体测定。如无快速冷冻切片条件，可在病理证实后2~4周内再行手术。
五、治疗原则
乳腺癌的治疗手段包括对局部病灶进行手术治疗、放射治疗以及细胞毒化疗、内分泌治疗、生物治疗、靶向药物治疗或以上治疗手段的联合应用。各种治疗手段的选择要依据肿瘤组织学特征、原发肿瘤的临床和病理学特征、腋窝淋巴结状况、肿瘤激素受体水平和HER-2状态、有无可检测到的转移病灶、并发症情况、患者年龄以及绝经状态等。 （一）综合治疗原则
1．Ⅰ期 手术治疗为主，目前趋向保乳手术加放射治疗。对具有高危复发倾向的患可考虑术后辅助化疗。
2．Ⅱ期 先手术治疗，术后再根据病理和临床情况进行辅助化疗。对肿块较大、有保乳倾向的患者，可考虑新辅助化疗。对部分肿块大、淋巴结转移数目多的病例可选择性做放疗。
3. Ⅲ期 新辅助化疗后再做手术治疗，术后再根据临床和病理情况做放疗、化疗。
以上各期患者，如果受体阳性，应该在化疗、放疗结束后给予内分泌治疗。
4．Ⅳ期 以内科治疗为主的综合治疗。
（二）外科手术
手术治疗是乳腺癌的主要治疗手段之一，手术方式有多种，包括乳腺癌根治术、乳腺癌扩大根治术、乳腺癌改良根治术、乳房单纯切除术及小于全乳切除的术式等。术式选择应尽量减少手术破坏、对早期乳腺癌患者尽力保留乳房外形，但必须严格掌握以根治为主、保留功能及外形为辅的原则。
（三）放射治疗
放射治疗包括根治术之前或后作辅助放疗、晚期乳腺癌的姑息性放疗。近年来，放射治疗在缩小手术范围中起了重要作用。放射治疗的适应症如下：
1.原发灶肿瘤较大估计直接手术有困难及肿瘤生长迅速、短期内明显增长者。
2.原发灶有明显皮肤水肿或胸肌粘连者。
3.腋淋巴结较大或与皮肤及周围组织有明显粘连者。
4.争取手术切除的炎性乳腺癌患者。
5.应用术前化疗肿瘤退缩不理想的病例。
6.单纯乳房切除术后。
7.根治术后病理报告有腋中群或腋上群淋巴结转移者。
8．根治术后病理证实转移性淋巴结占检查的淋巴结总数一半以上或有4个以上淋巴结转移者。
9.术后病理证实乳内淋巴结转移的病例（照射锁骨上区）。 10．原发灶位于乳房中央或内侧者作根治术后尤其有腋淋巴结转移者。
11．以减轻转移灶症状为目的的放疗。
（四）药物治疗
1．化学药物治疗 作为乳腺癌综合治疗中不可或缺的一部分，全身化疗的目的在于根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。
（1）术后辅助化疗：乳腺癌术后辅助化疗明显提高乳腺癌患者的无病生存率（DFS）和总生存率(OS)。而近期一项回顾性研究评估了化疗受益与雌激素受体状态间的相互作用，证明ER阴性乳腺癌患者可从化疗中获益更多。
辅助化疗适应症：①原发肿瘤直径大于1cm；②存在腋窝淋巴结转移；③不伴有严重内脏器质性病变；④非妊娠期。
在化疗方案的选择方面，多项研究显示多种药物的联合化疗优于单药化疗。低危组腋窝淋巴结阴性化疗方案可选择CMF×6周期或AC∕EC×（4~6）周期。有高危复发因素的腋窝淋巴结阴性化疗方案可选择FAC∕FEC×6周期或TC×6周期(多西他赛∕环磷酰胺)。腋窝淋巴结阳性可选择的化疗方案有AC×4→T×4（AC序贯紫杉醇），FEC×3→T×3(FEC序贯多西他赛)，TAC（多西他赛∕多柔比星∕环磷酰胺）×6周期；也可以在G-CSF支持下，采用每两周一次的剂量密集化疗，ddAC×4→ddT×4；或ddA→ddT→ddC(多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)。
辅助化疗宜术后早期应用，首程化疗建议待手术伤口愈合后开始，争取在术后3~4周应用，最迟不能超过术后1个月，如果待病灶明显后再用，将降低疗效。辅助化疗需要达到一定的剂量，达到原计划剂量的85%时效果较好。治疗期不宜过长，对乳腺癌术后主张连续6~8疗程的化疗。辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行。
乳腺癌常用辅助化疗代表方案见下表2
方案 药物 剂量及方法 间隔及总周期数
CMF 环磷酰胺(C)
500mg/m2 iv d1、8 28天×6周期