2013年12月摇摇摇摇摇
第34卷摇第6期摇摇摇摇首都医科大学学报JournalofCapitalMedicalUniversity摇摇摇Dec.2013Vol郾34摇No郾6
基金项目:国家杰出青年科学基金(81025007)、国家自然科学基金(30872846)、北京市自然基金(7102030)、北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人(2009鄄02鄄007)和鼻病研究北京市重点实验室2012年阶梯计划项目(Z121107009212032)。ThisstudywassupportedbyNationalScienceFundforDistinguishedYoungScholars(81025007),NationalNaturalScienceFoundationofChina(30872846),NatureSci鄄enceFoundationofBeijing(7102030),BeijingHealthBureauFundforDistinguishedMedicalExpert(2009鄄02鄄007)andBeijingScienceandTechnologyprogram(Z121107009212032).*Correspondingauthor,E鄄mail:dr.luozhang@gmail.com网络出版时间:2013-00-00摇12颐10摇网络出版地址:http:椅[doi:10郾3969/j.issn郾1006鄄7795郾2013郾06郾001]·耳鼻喉专题·
过敏性鼻炎的遗传学研究进展
赵延明1摇张摇罗1,2*
(1.首都医科大学附属北京同仁医院,耳鼻咽喉头颈外科,北京100730;2.教育部耳鼻咽喉头颈外科重点实验室,
北京市耳鼻咽喉科研究所,北京100005)
揖摘要铱摇近年来过敏性鼻炎在全世界的发病率呈上升趋势,已成为各国医疗支出的重要负担。有关过敏性鼻炎的病因、发病机
制及治疗等方面尚有很多问题亟待解决,而过敏性鼻炎的遗传学研究是发现新的致病机制、指导临床预防及探索药物靶向治疗途径的有效手段。本文旨在对过敏性鼻炎的遗传学研究方法和研究进展作一概述。揖关键词铱摇过敏性鼻炎;基因;遗传学揖中图分类号铱摇R765.21
Progressingeneticstudyonallergicrhinitis
ZHAOYanming1,ZHANGLuo1,2*(1.DepartmentofOtolaryngologyHeadandNeckSurgery,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China;2.KeyLaboratoryofOtolaryngologyHeadandNeckSurgeryofMinistryofEducationofChina,BeijingInstituteofOtolaryngology,Beijing100005,China)
揖Abstract铱摇Allergicrhinitisisadiseaseofhighprevalenceandhasexhibitedafairlyrapidupwardtrendallovertheworld.Thishighprevalencetranslatesintoahighcosttosociety.Therearestillsomeunansweredquestionsrelatedtotheetiology,pathogenesisandtreatmentofallergicrhinitis.Thegeneticstudyofallergicrhinitisisaneffectivewaytodetectnovelmechanism,preventionandpersonalizeddrugtherapyinallergicrhinitisindividuals.Theaimofthisreviewistoelaborateonthemethodsandprogressofthegeneticstudyonallergicrhinitis.揖Keywords铱摇allergicrhinitis;gene;genetics
摇摇过敏性鼻炎(allergicrhinitis,AR)是IgE介导的
鼻黏膜炎症反应,近年来其发病率呈上升趋势,在全
世界范围内的发病率约为23%,中国中心城市的自报
患病率为8.7%~24.1%[1]。2002年美国在AR上的
医药花销为600万美元[2],AR给世界卫生支出造成
的负担已不容忽视。从1916年Cooke和VanderVeer
提出过敏性疾病为“单基因遗传疾病冶至今,过敏性疾
病的遗传学研究经历了近一个世纪的时间,如今已公
认过敏性疾病为多基因遗传疾病,并且基因与环境之
间,基因与基因之间的相互作用共同决定疾病的发生
发展。AR作为过敏性疾病中的一种,其遗传学研究
也经历了一个世纪的曲折发展。1摇过敏性疾病的遗传学研究方法
回首前人在过敏性疾病遗传学研究上取得的成
就是令人振奋的,大量的致病基因被确定,过敏性疾
病的发病机制趋于明朗,而随着生物实验技术的发
展,统计分析方法的改进,在未来的研究中注定会取
得更多的成果。但同时也无法忽略这些研究中存在
的问题,包括如何明确所有参与疾病发生发展的易感
基因及致病基因以及过敏性疾病发生的确切机制、如
何解释实验研究的可重复性低以及怎样明确发病过
程中环境和基因间的相互作用等。要了解并解决这
些问题就要先从有关过敏性疾病遗传学研究的方法
2013-12-05 09:39http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20131205.0939.006.html首都医科大学学报第34卷
上着手。在探究过敏性疾病的致病基因的过程中基
因组连锁研究和候选基因相关性研究是最早应用的
主要研究手段。1.1摇基因组连锁研究基因组连锁研究的研究群体是家系成员,检测到
基因组中某一区域与疾病相关后,再通过进一步提高
分辨率,最终确定哪些基因与过敏性疾病相关。应用
于家系研究群体的基因组连锁研究的主要优点是:淤
检测的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymor鄄phisms,SNP)位点少(可以少于500个)。由于家族成
员间的基因来自共同的祖先,使得个体之间存在相同
的较大区域的基因序列,因此对于需检测SNP位点数
目可以少于500就足够达到实验要求;于不需要候选
基因假设。相对于候选基因相关性研究,基因组连锁
研究不需要挑选与过敏性疾病相关的候选基因,而是
直接对实验对象的整个基因组进行检测;盂可以发
现新的疾病相关基因。由于候选基因研究无法探测
新的致病基因,而基因组连锁研究弥补了这一缺点,
在发现新的致病基因的研究中发挥了重要作用,早期
的研究中发现的基因位点为后续的研究提供了依据
及线索;榆在多表型混杂因素的影响下基因组连锁
研究是检测目的等位基因的理想手段。1.2摇候选基因研究
候选基因研究关注的是在过敏性疾病发生中参
与炎症反应的各个因子的编码基因及相关基因,例如IgE候选基因和细胞因子候选基因,这些基因编码的
产物在过敏性疾病中的作用已经得到公认,候选基因
的变异与疾病的相关性是通过比较病例组和对照组
人群的等位基因频率或者是基因型频率得出的。候
选基因研究的主要缺憾来自人口结构的差异,由于病
例组和对照组人群可能来于不同人口结构,其等位基
因的分布频率必然存在差异,干扰了候选基因研究结
果的可靠性,但在校正了统计学分析方法后,候选基
因研究已经可以用于人口结构差异的样本研究。虽
然与基因组连锁研究相比,候选基因相关性研究不能
用于发现新的疾病易感基因位点,但其主要优点为:淤基因检测功效高。相对于基因组连锁研究,相同
样本量的研究中,候选基因研究对危险度低的致病基
因的检测功效较高,这反映了对于危险度低的致病基
因,其等位基因的分布频率在家系人群中与非相关人
群相比差异并不明显;于样本获取容易。候选基因
研究不要求大样本量的家系人群,非家系的样本人群即可满足要求,相对于基因组连锁研究而言更容易获
取研究样本,而且对同样本量大小的研究候选基因相
关性研究比基因组连锁研究具有更高的统计学效
力[3];盂对标记物密度要求高。研究人群为非相关
个体使得基因组中相同序列较少,所以候选基因研究
要求更高密度的标记物。
在AR的研究过程中,无论是基因组连锁研究还
是候选基因研究,都面临同样的问题,即研究结果的
可重复性低。在不同人群中独立的可重复的基因型鄄
表型相关性是确定AR相关基因最有力的证据。何
为独立的重复研究?先前的研究中把一个等位基因
变异当作重复实验的基本单位,但随着SNP检测序技
术的发展,更多的学者认为应当把某个基因区域作为
重复实验的基本单位,因为已经有先例证明,同一基
因的功能变异与过敏性疾病易感性相关联[4]。AD鄄
AM33基因就很好的说明了这一问题,基因中SNP及
单体型在所有被检测人群中都无相关性,而在不同人
群中存在着不同的疾病相关风险SNP和单体型,这提
示了疾病易感性的复杂性,可能在同一基因上存在不
只一个风险SNP,他们共同决定了疾病的易感性。就
重复性实验而言,相对于表型,重复的实验标准是与
原始实验完全相同的表型下得出的阳性结果,而对于
基因型,严格的标准是与原始实验完全相同的SNP、
单体型及风险等位基因下得出阳性结果,对于一个疾
病易感基因最有力的支持就是在严格标准的基因型
及表型下得到的阳性重复结果。
2摇过敏性鼻炎的遗传学研究
在过去的10年中,基因组连锁研究最早用于探
索过敏性鼻炎的风险等位基因。确定了一系列AR
易感基因位点区域,表1中列出了近年在过敏性鼻炎
家族人群进行的遗传学研究成果。
基因组连锁研究中收集样本量足够的过敏性鼻
炎家族人群是研究面临的主要困难。丹麦学者在收
集大规模家族性过敏性鼻炎患者方面优势突出,并利
用基因组连锁研究的方法在AR的早期遗传学研究
中做出贡献,发现了多个风险等位基因区域。但是即
使在同一国家,来自丹麦的4个过敏性家族研究中确
定的基因区域也没能完全重叠。这可能与AR临床
表型的选择及患者人群差异有关,但也从另一个方面
说明了过敏性鼻炎作为复杂疾病在遗传学研究中的
困难性。利用基因组连锁研究家族人群的成果,为后2