中国小儿血液与肿瘤杂志２０１８年２月第２３卷第１期Ｊ　Ｃｈｉｎａ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１８，Ｖ０１　２３，Ｎｏ．１　·５３·　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５３２３．２０１８．Ｏ１．０１３　肾上腺皮质癌的治疗研究进展　陈菁综述顾松鲍南审校　肾上腺皮质癌（ａｄｒｅｎａｌｃｏｒｔｉｃａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＡＣＣ）　是一种罕见的恶性肿瘤　。Ｊ，由于恶性程度高、进展　快，许多患者就诊时，已经出现肿瘤浸润周围组织或　者远处转移，失去手术机会。ＡＣＣ预后不良，５年总　体生存率（ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）３５％～６０％。早期发　现及手术完整切除肿瘤是治疗的关键。无法手术者　可选择米托坦、细胞毒药物、靶向药物等辅助疗法，　但目前疗效均不理想。　ＡＣＣ其临床上表现为分泌激素的功能性和不　分泌激素的无功能性肿瘤。成年人ＡＣＣ多为非功　能性肿瘤，在儿童多为功能性肿瘤。皮质醇分泌主　要与肿瘤识别，疾病晚期，及不良预后相关　Ｊ。无　功能性ＡＣＣ主要表现为压迫、肿瘤破裂后出血等。　１　ＡＣＣ发病率与病因　ＡＣＣ发病率极低，约为　０．５／百万～２／百万，只占所有小儿恶性肿瘤的　０．２％。巴西南部ＡＣＣ的发生率是世界其他地区的　１５倍，与Ｐ５３肿瘤抑制基因高频突变相关　。ＡＣＣ　的发病年龄呈双峰分布，第１个高峰：＜５岁，第２个高　峰：４０～５０岁。女性发病率稍高于男性，约１．５：１Ｉｓ］。　常为单侧肾上腺受累，左侧稍多，约占５５％Ｌ６］。与　ＡＣＣ的发生密切相关的致癌基因主要包括ＩＧＦ．２、　Ｂ一连环素、类固醇生成因子一１（ｓｔｅｒｏｉｄｏｇｅｎｉｃ　ｆａｃｔｏｒ一１，　ＳＦ一１）、生长因子等。在巴西散发的ＡＣＣ中，有　７８％儿童检测出ＴＰ５３突变　。　２实验室检查与诊断　目前尚无早期确诊的方法，　实验室检查包括低剂量肾上腺素抑制试验　（ＬＤＤＳＴ）、２４ｈ尿皮质醇、血清硫酸脱氢表雄酮　（ＤＨＥＡＳ），１７．羟孕酮等。腹部增强ＣＴ很难鉴别肾　上腺良性腺瘤和ＡＣＣ，超声和磁共振成像（ＭＲＩ）有　助于鉴别下腔静脉瘤栓。ＦＤＧ—ＰＥＴ／ＣＴ可以鉴别肾　上腺肿瘤的良性和恶性，在非分泌型的肾上腺病变中　·综　述·　的具有非常高的敏感性和特异性，假阴性率非常低　］。　定量分析ＭＩＢＧ的吸收可提示恶性肿瘤，但是确诊　仍需根据肿瘤的临床习性　Ｊ。放射性同位素标记　的美托眯酯可作为一种示踪剂，结合肾上腺的　１１　３－羟化酶（Ｐ４５０Ｃ１１），可以用以鉴别肾上腺皮质　肿瘤和其它病变，如转移灶或嗜铬细胞瘤。　３治疗方法　３．１　手术　ＡＣＣ患者需要综合治疗，最重要的是　初次手术完整切除肿瘤。淋巴结清扫的边界应包括　隔膜，同侧的大血管旁和同侧肾门　。目前，对于　Ｉ～Ⅲ期ＡＣＣ，Ｒ０（切除后镜下无残留）切除是唯一　可能治愈的治疗选择，完整切除者５年ＯＳ为　４０％～５０％；而Ｒ１（镜下有残留）和Ｒ２（肉眼可见肿　瘤残留）切除的患者预后差，未完整切除者中位生　存期小于１年。若术前高度怀疑为ＡＣＣ，推荐开放　（Ｏｐｅｎ）手术。回顾性研究显示，腔镜手术可导致更　早的局部复发，更短的无事件生存（ＥＦＳ）　。另一　项研究证实，肿瘤直径超过１０　ｃｍ时，腔镜手术不优　于开放手术＿ｌ　。最新的荟萃分析建议，开放手术作　为ＡＣＣ的标准手术方法，腔镜手术必须仔细权衡，　以避免对患者产生危害性结果¨　。即使完整切除　肿瘤，仍有５０％～８０％的病例出现原位复发或转　移　，复发者再次行完整肿瘤切除手术是必要的。　回顾性研究显示，这类患者的无病生存期（ｄｉｓｅａｓｅ　ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ）、总体生存时间显著延长。如果　肿瘤无法切除，或局部、远处转移者，减瘤手术也有　好处。　３．２米托坦（Ｍｉｔｏｔａｎｅ）　米托坦可剂量依赖性减　少人体肾上腺皮质Ｈ２９５Ｒ和ＳＷ１３细胞增殖，显著　降低Ｈ２９５Ｒ细胞的皮质醇和ｌ７．羟．孕酮分泌。也　以剂量依赖的形式抑制Ｈ２９５Ｒ细胞线粒体呼吸链　

作者单位：２００１２７上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科／肿瘤外科　通讯作者：顾松，Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｕｓｏｎｇ＠ｓｈｓｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；鲍南，Ｅ－ｍａｉｌ：ｂａｏｎａｎ＠ｓｈｓｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　·５４·　中国ｄＪＬ血液与肿瘤杂志２０１８年２月第２３卷第１期Ｊ　Ｃｈｉｎａ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１８，Ｖｏｌ　２３，Ｎｏ．１　中的细胞色素ｃ氧化酶（复合物Ⅳ和复合体Ｉ）　１５　Ｊ。　米托坦在肿瘤细胞内的代谢，需细胞色素Ｐ４５０酶，　以及一种合成酰氯衍生物与肾上腺皮质大分子共价　结合导致细胞毒性。有证据表明，米托坦可通过自　由基和超氧化物导致氧化性损伤。　使用米托坦需要监测血浆米托坦水平，最高剂　量为４　ｇ／ｄ，以尽快到达治疗浓度（１４　ｍｇ／Ｌ），但有　效性和安全性仍存在争议。最新前瞻　研究建议将　清晨取样的血浆米托坦浓度作为血药浓度管理标　准¨　。有人试图建立米托坦药代动力学模型，帮助　患者个体化临床管理¨　。米托坦用于进展期ＡＣＣ　后，３３％的病例可获得部分或整体的缓解。米托坦　具有全身毒性，最常见的是消化系统症状，神经系统　毒性等，停药后药物不良反应即可迅速缓解　。多　年来的经验表明，米托坦并未显著影响ＯＳ，但可改　善ＤＦＳ　１９］。回顾性分析６个欧洲转诊中心的患者，　中位随访时间３６个月，相比未达到目标米托坦浓度　的患者，达到目标浓度者具有较低的复发率（３５％　ＶＳ　６１％）和较长时问的ＲＦＳ　。　３．３　细胞毒药物　肿瘤增长迅速或单一使用高剂　量米托坦无法耐受者，可联合细胞毒性药物。目前　常用两种方案，一种是依托泊苷、阿霉素、顺铂联合　低剂量米托坦的ＥＤＰ—Ｍ方案，另一种是链脲霉素联　合米托坦的ｓｚ—Ｍ方案。ＦＩＲＭ—ＡＣＴ试验的Ⅲ期临　床随机化试验，对两种方案进行前瞻性对比研究显　示，ＥＤＰ—Ｍ方案疗效高于ｓｚ—Ｍ方案（Ｐ＜０．００１），　无进展生存期更长（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）　（Ｐ＜０．００１）。两种方案的ＯＳ无显著性差异，分别　为１４．８个月和１２．０个月（Ｐ＝０．０７）。而毒副效应　类似，故推荐ＥＤＰ—Ｍ为标准化疗方案　。　３．４靶向治疗（Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ）ＡＣＣ对传统化疗　药物不敏感，故寻找安全有效的靶向药物是研究重　点。靶向药物具有高选择性、高效、副作用少等优　点，随着对ＡＣＣ发生发展的分子机制研究的不断深　入，已开发多种靶向药物。　３．４．１　胰岛素样生长因子２（Ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２，ＩＧＦ一２）ＩＧＦ一２在ＡＣＣ中持续性高表达　，　其主要通过磷酸化ＩＧＦ　１Ｒ（ＩＧＦ一１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ），激活　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路，使肿瘤细胞存活；还激活　ＲＡＳ／ＭＡＰＫ信号通路促进肿瘤细胞生长和增殖。　成人ＡＣＣ肿瘤与ＩＧＦ一２表达相关，而儿童ＡＣＣ肿瘤　与ＩＧＦ—ｌＲ表达相关。目前抗ＩＧＦ一１Ｒ的抗肿瘤药物　主要有３类：抗ＩＧＦ—ｌＲ的单克隆抗体、抗配体抗体　和酪氨酸激酶抑制剂。　Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ（ＣＰ一７５１，８７１）属于ＩＧＦ一１Ｒ的单克　隆抗体，具有广泛的抗肿瘤谱。１４名ＡＣＣ患者经　历５０个周期（２０ｍｇ／ｋｇ）治疗后，无人缓解，８名患者　一度达到疾病稳定，但未能持续６个月以上。　Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ（ＩＭＣ—Ａ１２）也是ＩＧＦ　１Ｒ单克隆抗体，　具有明显的抑制肿瘤细胞生长的作用，目前关于单　用Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ与联合米托坦治疗ＡＣＣ的比较研　究已经开始Ⅱ期临床试验。一个双盲的、安慰剂对　照的Ⅲ期临床试验发现小分子酪氨酸激酶ＩＧＦ—ｌＲ　抑制剂ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ相对于安慰剂组，未能改善ＰＦＳ和　ＯＳ，研究提前终止　。　３．４．２　ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＲ新生血管的形成是肿瘤　生长和转移的基础，表皮生长因子受体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）和血管内皮生长因子　受体（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｔ＇ａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，　ＶＥＧＦＲ）在ＡＣＣ中表达明显增加。进展期ＡＣＣ患　者使用Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ的Ⅱ期临床试验的报道平均ＰＦＳ　为２．８个月　Ｊ。　３．４．３雷帕霉素靶蛋白信号（ｒｏＴＯＲ）　哺乳动物　ｒｏＴＯＲ信号通路是肿瘤中潜在的药物作用靶点，　ｍＴＯＲ信号通路的抑制剂包括雷帕霉素（西罗莫司）　及其衍生物依维莫司和替西罗莫司。ＩＧＦ．１Ｒ单抗　Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ联合西罗莫司治疗ＡＣＣ的研究报道显　示。２６名ＡＣＣ患者耐受性良好，４２％的患者ＲＦＳ　延长　。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ双重抑制剂（ＮＶＰ—ＢＥＺ２３５）　能抑制ＡＣＣＨ２９５Ｒ细胞系的体外增殖，由于这类药　物能同时抑制Ｅｒｋ和ＰＩ３Ｋ／ｒｏＴＯＲ通路，因此可能具　有更高的抗肿瘤细胞增殖作用　拍　。　３．４．４多药耐药蛋白１（ＭＤＲ．１）　ＥＤＰ—Ｍ被认为　是“标准”的治疗方案，但单独使用米托坦时，ＣＲ也　在这一范围。这一现象与ＡＣＣ中表达高水平的多　药耐药蛋白１（ＭＤＲ一１），Ｐ糖蛋白相关。ＭＤＲ一１的　作用类似于药物流出泵。Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（ＸＲ９５７６）是一　种药物外排运输泵的抑制剂，正用于治疗晚期ＡＣＣ　的临床试验研究中。　３．４．５　３－连环素（ｐ—Ｃａｔｅｎｉｎ）和Ｗｎｔ信号通路ｐ．连　环素（ｐ—Ｃａｔｅｎｉｎ）基因突变在良恶性肿瘤中均有报　道，可导致Ｗｎｔ信号通路活化。在第３、４期肿瘤中　中国小儿血液与肿瘤杂志２０１８年２月第２３卷第１期Ｊ　Ｃｈｉｎａ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１８，Ｖｏｌ　２３，Ｎｏ．１　·５５·　［３－ｃａｔｅｎｉｎ核染色显著增强，与肿瘤细胞坏死显著增　多相关。ｐ—ｃａｔｅｎｉｎ核染色阴性患者存活时间显著　长于ｐ—ｃａｔｅｎｉｎ核染色阳性的患者，ｐ．ｃａｔｅｎｉｎ核染色　的存在，是ＯＳ和ＲＦＳ的一个独立预后因子　。　３．４．６类固醇生成因子－１（ＳＦ一１）　ＳＦ－１是转录因　子核受体家族的一个受体，与内分泌功能相关。增　加ＳＦ一１剂量促进细胞增殖，可触发小鼠肿瘤发　生　。通过组织微阵列技术，分别在５６％和１９％　的儿童和成人肾上腺皮质肿瘤中检测到核ＳＦ—ｌ强　烈表达（Ｐ＝０．０００４）。ＳＦ一１超表达和基因扩增的　的频率在儿童肾上腺皮质肿瘤更高，提示ＳＦ．１在小　儿肾上腺皮质肿瘤发生中的扮演重要角色　。　ＳＦ一１蛋白高表达与成人ＡＣＣ预后较差相关　。。　３．４．７　Ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ（ＳＨＨ）信号通路　Ｇｏｍｅｓ　等　发现，使用环巴胺治疗后，ＳＨＨ信号通路被抑　制，影响ＮＣＩ—Ｈ２９５Ａ肾上腺皮质肿瘤细胞系的基因　表达和细胞生存能力。　３．４．８过氧化物酶体激活受体抑制剂（ＰＰＡＲ．＾ｙ）　罗格列酮是ＰＰＡＲ一　配体，被发现可以抑制Ｈ２９５Ｒ　和ＳＷ１３细胞系增殖。Ｈ２９５Ｒ细胞系用罗格列酮处　理后经历自噬过程，导致电镜下形态变化和ＡＭＰＫｃ￣　和ｂｅｃｌｉｎ一１等蛋白表达ＮＤｉ：ｉ。在ＳＷ１３细胞，流式细　胞仪分析显示罗格列酮使ｃｙｃｌｉｎ　Ｅ和ｃｄｋ２活性降　低。罗格列酮潜在的抗增殖作用可能是治疗ＡＣＣ　的新方法　。罗格列酮对人类ＡＣＣ细胞增殖的抑　制作用通过干扰活化的ＩＧＦ．１　Ｒ下游的ＰＩ３　Ｋ／Ａｋｔ和　ＥＲＫ１／２信号通路　。　３．５放射治疗和其他疗法　ＡＣＣ对放射线不明　感，放疗主要针对骨转移的疼痛患者，小部分原位复　发或者转移患者也有使用。当米托坦和辅助放疗用　于同一个病人中时，米托坦治疗和放射治疗有相互　作用（Ｐ＜０．０５），两者相互协同作用，但未能显著　影响ＯＳ１９。密歇根大学对３６０例ＡＣＣ患者的回顾　性研究发现，术后使用放疗相比于只做手术，局部控　制率显著提高。但仍需要前瞻性研究证实　。经　皮射频消融术已被用于肿瘤直径小于５ｃｍ的ＡＣＣ　患者中，可获得短期的肿瘤局部控制。　４结语在过去的２０多年，尽管对ＡＣＣ疾病的认　识和其分子机制研究已经取得了显著进展，但也只　是改善了部分患者的生存率。到目前为止，早期诊　断和手术完整切除肿瘤仍然是治疗的关键。药物治　疗如米托坦、细胞毒药物、靶向药物等，目前疗效仍　不理想。这表明我们仍需继续努力探究ＡＣＣ的发　病机理，在此基础上开发各种新药，包括针对发病机　制和信号通路的各种靶向治疗药物，才能真正提高　ＡＣＣ治疗的有效率。