实用标准文案 精彩文档 肿瘤分子靶向治疗 ２１世纪抗癌新曙光——分子靶向治疗，分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展，代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。 靶向治疗分为三个层次，器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法[1]。 分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标（表1）。 表1 分子靶向药与传统化疗药的比较 传统化疗药 分子靶向药 作用靶点 DNA、RNA或蛋白质 特定蛋白分子、核苷酸片段 选择特异性 差 强 治疗效果 差别很大 效果明显 不良反应 消化道和造血系统 少有，但有独特反应 分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；DNA重组技术的进展；杂交瘤技术的广泛应用；体外大容量细胞培养技术；计算机控实用标准文案 精彩文档 制的生产工艺和纯化等。特别是2000年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子ＤＮＡ的又一座新里程碑,与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。 肿瘤分子靶向治疗策略 1.寻找新的分子靶点 寻找可供治疗干预的分子靶点，其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。随着基因组学和蛋白组学研究的发展，将不断涌现出新的分子靶点，为肿瘤分子靶向药物的研究提供理论依据。这些靶点包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等， 其活性在肿瘤组织都有所变化，是抗癌药物的筛选的目标靶点（表2，图1）。 表2.分子靶点按作用机制的尝试分类： 作用的主要环节 作用机制或靶点 代表药物 细胞增殖 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275 细胞凋亡 Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/

信号转导通路 PKC ISIS 3521, SCH66336, LY317615 实用标准文案 精彩文档 Ras途径 EGFR，PDGFR等 ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab raf kinase BAY 43-9006，ISIS 5132 MAPK R115777, BAY 43-9006 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF Bevacizumab 血管生成抑制因子 Angiostatin,Endostatin 肿瘤转移、侵袭 基质金属蛋白酶(MMP) Marimastat 肿瘤耐药 P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等

致病基因 抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基因 同源重组、基因敲除 其他 端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子

2.设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑：（1）与靶分子高特异结合；（2）与靶分子结合时呈高亲合力；（3）分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；（4）稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期；（5）与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。同时，还应与新技术、新方法结合，不断地完善分子靶向抗肿瘤药。 3.分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交（FISH）等实用标准文案 精彩文档 图1. 部分靶点作用机制 技术正确的寻找分子靶标，根据其结果筛选合适的靶向药物。每一个分子靶向 药物都是针对一个异常的肿瘤靶点分子，由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤必然都有同样的相应异常的靶点，相反不同肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。 4.个体化治疗 所谓个体化治疗，就是要根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量和病人自己的愿望和肿瘤的异质性(heterogeneity)来设计具体的多学科综合治疗方案。使用分子靶向药物的个体化治疗的几点补充：(1)按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息, 确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点, 选择对该患者的最佳分子靶向药物; (2) 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方实用标准文案 精彩文档 案：由于分子靶向药物的年轻，没有足够的临床经验积累，所以更应与循证医学结合，寻找疗效最佳的、与患者的具体情况相符病案来选择剂量、给药途径等; (3)综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。 5.科学地评价分子靶向治疗的疗效，进一步指导临床用药 在完成一定疗程后,目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后，而近几年内发展起来的体内分子成像则是一种更进一步微观评价疗效的新技术，它可以检测癌前病变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变，这种成像手段若与分子靶向治疗等新型靶向技术相结合，可在肿瘤的表型产生之前进行疗效评估。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，利用上述这些检测技术的检测结果，不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。 肿瘤分子靶向药物 分子靶向治疗药物按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab(美罗华)、Herceptin(贺赛汀)、IMC-C225 (Erbitux)和Avastin等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI571, 格列卫)、ZD1839(Iressa)、OSI774 (Tarceva)等。分子靶向治疗药物也可按其作用靶点分类，如表3。 表3按靶点分类的部分肿瘤分子靶向治疗药物 Target Agent #Trials Target #Trials #Trials 实用标准文案 精彩文档 Angiogenesis Endostatin ZD6474 PTK787 SU6668 SU5416 Bevacizumab SU11248 3 1 1 3 3 approved 1 EGFR/ HER2 ZD1839 OSI-774 cetuximab MAB225 EMD7200 EKB569 RG83852 trastuzumab PKI166 GW572016 approved approved approved 1 1 1 1 approved 1 2

BCL-2 G3139 2 Farnesyl transferase BMS-214662 R115777 L778,123 SCH66336 2 3 2 3

MMP BAY 12-9566 Marimastat COL-3 BMS-275291 Neovastat 3 3 1 3 3

PKC ISIS 3521 SCH66336 LY317615 2 1 1

DNA MG98 2 mTOR CCI-779 1 实用标准文案

精彩文档 MTase raf kinase BAY 43-9006 ISIS 5132 3 3 MEK CI-1040 2

1.单克隆抗体：分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合型单抗和结合型单抗。结合型单抗，或称免疫偶联物(immunoconjugate)，由单抗与“弹头”药物两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有3类,即放射性核素、药物和毒素,与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。Mylotarg是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin连接的偶联物,在抗肿瘤单抗药物中, 是第一个于2000年获批准上市的药物与单抗偶联物。2002年2月Zevalin在美国获批准, 是第1个上市的放射免疫偶联物。Mylotarg与Zevalin的研究与开发表明,单抗偶联物可以作为一种技术平台,即利用特定的“弹头”药物分别与不同的单抗进行连接,制备一系列靶向性各异的单抗药物。 1.1 Rituximab(美罗华) Rituximab是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，通过与B细胞及B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，经ADCC、CDC等途径发挥抗肿瘤作用。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性B细胞性NHL。Rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效，与CHOP、MCP等化疗方案联合应用时疗效更加显著[3-5]。对CLL[6]及毛细胞性白血病[7]，Rituximab也显示出一定的临床疗效。总体上讲，使用Rituximab是相对安全低毒，但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是10% [8]。 1.2 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀) Herceptin是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作