中国抗生素杂志２０１１年５月第３６卷第５期 ３３９ 抗生素新剂型新技术研究进展 龚前飞任静张亦斌邓盛齐 （中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，成都６１００５２）
文章编号：１００１—８６８９（２０１１）０５．０３３９—０７
摘要：随着现代科学与技术的长足进步，新辅料、新设备、新技术和新理论的不断涌现，抗生素的新剂型研究呈现出更广 阔的前景，使得抗生素类药物的使用更有效、更安全、更方便、更好地满足临床用药需求。本文综述了速释、缓控释、靶向、 经皮给药途径及复方制剂在抗生素新剂型新技术研究中的应用进展，为今后抗生素新剂型的开发提供新的思路。 关键词：抗生素；速释制剂；缓控释制剂；靶向制剂；经皮给药；复方制剂 中国分类号：Ｒ９４４ 文献标识码：Ａ
Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｗ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
Ｇｏｎｇ Ｑｉａｎ—ｆｅｉ，Ｒｅｎ Ｊｉｎｇ，Ｚｈａｎｇ Ｙｉ—ｂｉｎ ａｎｄ Ｄｅｎｇ Ｓｈｅｎｇ—ｑｉ （Ｓｉｃｈｕａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｉｎａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６ １ ００５２）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｇｒｅａｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｄｅｒｎ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｎｅｗ ａｄｊｕｖａｎｔ，ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｏｒｉｅｓ ｅｍｅｒｇｉｎｇ，ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｓ ｏｐｅｎｉｎｇ ｕｐ ａ ｂｒｏａｄｅｒ ｐｒｏｓｐｅｃｔ．Ｔｈｉｓ ｗｉｌｌ ｍａｋｅ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，ｓａｆｅ，ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ，ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｍａｎｄｓ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ—ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｔｒａｎｓ－ｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆｎｅｗ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｉｔ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｎｅｗ ｉｄｅａｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ—ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
抗生素是临床中使用很广泛的药品，在治疗感 染性疾病中发挥着极其重要的作用，然而一方面具 有新化学结构的抗生素发现越来越困难，另一方面 临床上耐药菌株不断出现，这些都使得临床用药对 抗生素的新药研发提出了更高的要求。近年来随着 科学技术的飞速发展，新辅料、新设备、新技术和 新理论不断涌现，极大的促进了药物新剂型的发展 和完善，这些新剂型显示出了提高疗效、降低不良 反应、方便用药、减少服用次数、制成复方以单剂 用药等多方面的优势，这在很大程度上缓解了新药 开发的压力，使得众多老药再一次焕发青春。本文 在文献研究的基础上，对近年来抗生素新剂型新技 术的研发情况进行综述，对投入应用的新剂型进行 简单的介绍，为今后抗生素新剂型的开发提供有效 的新思路。 １速释制剂 速释制剂具有起效快、生物利用度高的优点。 利用分散度原理，通过微粉化或应用强亲水性载体 将溶解度小、溶解速度慢的晶体药物高度分散，破 坏其晶体结构，甚至制成分子包合物或分子分散，
收稿日期：２０１０．１２．２１ 作者简介：龚前飞，女，生于１９８６年，在读硕士研究生，主要从事药物新剂型与新技术研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｆｉｒｅｆｌｙｇｏｎｇ＠ｇｍａｉｌ．ｔｏｍ ’通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｑｌ １ ５５＠ｓｉｎａ．ｔｏｍ．ｃａ 抗生素新剂型新技术研究进展龚前飞等 从而以比原药成倍的速度释放出来，以达到速效的 目的。根据药物在体内发挥作用的方式不同，目前 般将抗生素分为时间．依赖型（ｔｉｍｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）￣浓 度．依赖型（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）两类。其中浓度 依赖型抗生素的特点是当血药浓度超过最低抑菌浓 度（ＭＩＣ）甚至达到８～１Ｏ｛￣ＭＩＣ时，药物即达到最大杀 菌效应。提高药物释放速度，使血药浓度快速达到 ＭＩＣ之上，药物能更快发挥作用，且这类药物有较 长的抗生素后效应（ＰＡＥ，指细菌在接触抗生素后虽 然抗生素血清浓度降至ＭＩＣ以下或己消失，但抗生 素对微生物的抑制作用依然维持一段时间）。由此可 见，提高药物浓度也是增强该类抗生素临床疗效的 关键。除药物临床应用需求外，药物口感、使用方 便等也是研制抗生素速释剂型的重要依据。 如分散片，系指在水中能迅速崩解并均匀分散 的片剂，除了工艺简单、方便携带等普通片剂所具有 的长处外，更适合小孩、老人等吞咽有困难的患者服 用。分散片中的药物应是难溶性的，其可加水分散 后口服，也可含于口中吮服或吞服。应用这类剂型 的抗生素如一代头孢菌素头孢拉定、头孢氨苄分散 片［ －２ｌ，日本藤泽公司开发的头孢地尼分散片『３＿ ］，头 孢泊肟酯分散片、盐酸头孢他美酯分散片［５－６］等。喹 诺酮类抗生素也见分散片上市多年，如盐酸洛美沙 星、氟罗沙星、甲磺酸加替沙星、普卢利沙星、司 帕沙星、乳酸左氧氟沙星、加替沙星分散片等均有 企业已获批生产。 又如口崩片，则是指在口腔内唾液的作用下即 能崩解的一种新型片剂。将其放在舌面上３０ｓ内即能 自动崩解成无数微粒且口感香甜，无沙砾感，药物 可通过口腔或食道内的黏膜吸收。由于它崩解速度 快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故同样非常适 合一些特殊病人，如精神病、老年痴呆症、癫痫病 人等和老人、孩子及重症伤残者服用。少部分抗生 素已有口崩片进入临床研究或已经获批上市。如第 三代头孢菌素头孢克肟就适合口崩片的处方开发要 求【 。头孢地尼在国内也有口崩片产品上市［４ｊ。 又如泡腾片，遇水可产生大量气泡，很快溶解 为澄明液体，服用方便、可口服，剂量准确，吸收 良好。如头孢泊肟酯为微溶性药物，吸收差，杜蓉 将其研制成泡腾片，崩解时限、发泡量等各项指标 均符合中国药典２００５版二部中有关规定，从而促进 了药物的溶解和吸收，提高药物疗效［８】。 除制成片剂外，还可考虑将固态药物溶于适当 溶剂，包于胶囊壳制成液体胶囊，或制成滴丸等剂 型。由于药物分散于液体介质中，进入体内后其释 放较固体粉末快，速释效果明显。同时对溶液进行 适当的包裹，不易流失，方便运输与携带，稳定性 也得到提高。如已投入临床应用的复方氯霉素耳用 滴丸，不易流失，效果也优于滴耳、液［ 。 许多新技术也为速释制剂的进步提供了有力的 支持，除目前已经较成熟的固体分散技术、包含物 技术外，一些新的制备和研究手段也在不断的摸索 和实践中，并越来越多地为速释制剂的发展服务， 例如自乳化技术。属于第三代头孢菌素的头孢泊肟 ￣（ＣＦＰ１，抗菌谱广、适应症多，但用量大、溶解性 与溶解介质的ｐＨ相关、生物利用度低，影响其临床 应用；Ａｂｈｉｊｉｔ经大量实验，最终确定以ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＥＬ、Ａｋｏｌｉｎｅ ＭＣＭ￣［ＩＣａｐｒｙｏｌ ９０为辅料研制了该药自 微乳化药物传递系统（ＣＦＰ ＳＮＥＤＤＳ），经验证该给药 系统能减少ＣＦＰ用量，并使ＣＦＰ不受介质ｐＨ的影响， ２０ｍｉｎ内即可全部溶解，达到快速释放的效果［１０】。不 仅制备技术层出不穷，许多用于速释剂型评价的技 术手段也应引起我们的重视。如不改变药物的快速 释放行为却能改善高吸湿性药物制剂稳定性的热熔 造粒技术［１１］，用于速释片剂处方数据处理的新型人 工智能技术——“模型树（ｍｏｄｅｌ ｔｒｅｅｓ）” 】，这些技 术都值得在抗生素速释制剂的开发中尝试推广。 ２缓释、控释制剂 缓释、控释系统始于２０世纪６０年代，是发展最 快的新型给药系统，一般采用片剂、胶囊剂和混悬 剂。缓控释制剂减少或避免了血药浓度的“峰谷” 现象，增加了血药浓度的稳定性，疗效提高而毒副 作用降低，可以减少漏服、多服等现象，增加患者 顺应性。制成控释的药物能在预定时间内按预定速 度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围 内。药物是否适合制成缓控释制剂，也应综合考虑 自身理化性质，药动学和临床需要来决定。如前文 提及的时问．依赖型药物，其在体内达有效血药浓度 后，再加大浓度并不增强其杀菌作用，因此该型抗 生素很适合制成缓释制剂。抗生素类缓控释制剂的 研究较多，有很大一部分成果已进入临床或已经在 临床上得到很好的应用，如众所周知的先锋ＩＶ（头孢 氨苄）、盐酸环丙沙星缓释片、克拉霉素缓释片等， 在临床中均得到使用。此系统以口服品种居多，因 其服用方便，深受医患双方的亲睐。 有研究显示，头孢类抗生素几乎没有抗生素后效 中国抗生素杂志２０１ １年５月第３６卷第５期 应，药物在体内达有效血药浓度后，再加大浓度并不 增强其杀菌作用，即属于时间依赖性的抗生素『ｌ３］。因 此有必要制成缓释制剂，从而延长其有效浓度以上的 时间。如临床常用抗生素头孢氨苄，其生物半衰期约 为１ｈ，每目需服４次，顺应性极差。贺芬等人用丙烯 酸树脂和羟丙甲纤维素作缓释辅料，以挤出造粒、 气流包衣法制备的缓释胶囊，每日给药２次，其维持 有效血药浓度的时间是普通胶囊的２倍多［ ］。另有学 者研制的缓释片，生物利用度试验表明其维持有效 血药浓度的时间同样可以达到缓释效果［ ］。又如， 同属一代头孢菌素的头孢拉定，同样存在半衰期 短，口服次数多的问题，邸克来以羟丙甲纤维素为 缓释材料将其制成了亲水凝胶缓释片，经线性释放 １２ｈ内累计释药率达９５％以上，缓释效果良好『１６１。又 如，用于抗真菌的抗生素两性霉素Ｂ，其研究热点之 即是将其制成缓释剂型。有报道用聚乳酸．聚乙二 醇共聚物作为可完全降解的壁材制各出了两性霉素Ｂ 缓释微球［１７】。 抗生素产品中最典型的控释制剂就是一代大环 内酯类抗生素的肠溶剂型，以控制其在体内的释放 部位。大环内酯类抗生素是一类具有１２～１６碳内酯 环的药物，可分为一代和二代两大类，其中第一代 大环内酯类抗生素是天然品种。虽然目前已有合成 改进的二代红霉素，第一代红霉素在临床上的应用 仍很广泛，例如红霉素、吉他霉素、螺旋霉素等， 它们的一个共同特性是难溶于水，在胃中溶解速度 慢，对胃酸极不稳定，因此多制成肠溶型以防止胃 酸对其的破坏［１８】。 又如，属氨基糖苷类的硫酸庆大霉素缓释片（瑞 贝克 也已上市多年，本品为胃内滞留型缓释片，在 胃内滞留５～６ｈ，用于治疗幽门螺杆菌（Ｈｐ）感染的慢 性胃炎及消化性溃疡。另外，瑞贝克、奥美拉唑和 阿莫西林三联疗法对治疗Ｈｐ感染的十二指肠溃疡有 较好的疗效，值得临床推广［ ］。 ３靶向制剂 靶向制剂最显著的优点是能使所载药物在体内 定向释放，明显增强疗效，减少药物毒副作用。这 类制剂主要应用脂质体、微球、微乳、脂肪乳等为 载体，并随着新设备、新技术的发展，学科之间的 交叉应用，开始出现以制备单克隆抗体偶联物为导 向的新制剂，实现靶向的目的。目前，抗肿瘤抗生 素的靶向制剂是研究的热点之一。以下主要以几类 抗肿瘤抗生素和氨基糖苷类、抗真菌类抗生素为例 介绍抗生素靶向制剂研究情况。 ３．１抗肿瘤类抗生素 ３．１．１葸环类抗生素 葸环类抗生素已经成为临床上广泛使用的一类 最为有效的化疗药物，但其心脏毒性、骨髓抑制以 及消化系统等不良反应严重制约了其在临床上广泛 和长期使用。临床前药理试验证明，脂质体载运的 阿霉素抗肿瘤作用类似或稍强于游离的阿霉素制 剂，而毒性则显著减轻。国外该类制剂如柔红霉 素脂质体（Ｄａｕｎｏ Ｘｏｍｅ￣）ｔ２ｏ￣，常规多柔比星脂质体 （Ｅｖａｃｅｔ￣，Ｍｙｏｃｅｔ￣）［２￣，长循环多柔比星脂质体 （Ｄｏｘｉｌ￣，Ｃａｅｌｙｘ￣）［２２＿２４］等均已上市多年。由复旦张 江公司研发生产的ＰＥＧ化脂质体阿霉素（里葆多），已 于２００９年７月获得中国国家食品药品监督管理局的批 准在国内上市，这是国内第一个成功投产的脂质体 化疗药物［ｚｓ 。先灵葆雅推出的楷莱（Ｃａｅｌｙｘ￣），也 于２０１０年５月获得我国新药上市批号［： 。 除脂质体技术外，人们也尝试一些新颖的载药 技术以提高高毒性药物的靶向性。如，利用免疫细 胞能自发向病灶集中的特点，有人提出以Ｔ淋巴细 胞包载多柔比星作为纳米载药系统以增强药物靶向 性，初步试验已经证明该技术产物在对肿瘤的靶向治 疗中表现甚佳［： 。树状大分子（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）是一种新型 的药物载体技术，其在介导药物靶向传递方面的应用 备受关注。将树状大分子与脂质体技术结合，应用树 状大分子固定脂质体（ＬＬＤｓ）的新技术即可制备一种改 进的脂质体控释系统（ＭＬＣＲＳ）；Ｇａｒｄｉｋｉｓ￣ｌＪ用该新型 载药系统包载多柔比星，不仅增强了药物靶向性，与 传统脂质体制剂相比还具有明显的缓释效果，更高的 治疗指数，该技术应用于诸如多柔比星这类高毒性的 药物具有明显的优势【： 。又如，不同粒径大小的微粒 能在不同的组织所富集，故也可通过控制粒径来提高 药物靶向性。为提高阿霉素（多柔比星）的肺靶向性， 罗斌华等采用乳化溶剂扩散一吸附技术制各阿霉素一乳 酸．羟基乙酸共聚物（ＡＤＭ．ＰＬＧＡ）微球，粒径范围在 ７￣２０ｇｍ，符合肺靶向要求ｌ３０】。 ３．１．２烯二炔类抗生素 放线菌产生的烯二炔（ｅｎｅｄｉｎｙｅ）类抗肿瘤抗生 素，是迄今发现的活性最强的抗肿瘤类抗生素。目 前，已有将该类药物与单克隆抗体偶联制成的靶向 药物上市，该类药物以单克隆抗体为载体，具有很 强的靶向性，已经受到越来越多医药研究者的高度 重视。２０００年，美ｍＦＤＡ批准的Ｍｙｌｏｔａｒｇ是由ＣＤ３３分