© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net万古霉素的药代动力学研究进展肠
季闽春沈晓英杨
耀芳
复旦大学附属上海市第五人民医院药剂科上海
一一
一
摘要万古霉素多肤类抗生素能有效治疗革兰阳性菌尤其是耐甲氧西
林金葡菌和表皮葡萄球菌肠球菌引起的感染其特点是具有时间依赖性峰
浓度为一’谷浓度一巧主要不良反应肾毒性的发生与过高的谷浓度有关由于血液透析能清除部分药物因此行高通量血液
透析的患者预防或治疗使用万古霉素时要注意调整剂量血药浓度测定
药代动力学参数的估算等方法有助于临床医生制订个体化给药方案减少或避免药物毒性关键词万古霉素药代动力学治疗药物监测中图分类号文献标识码
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作者简介季闽春一女副主任药师主要从事临床药学工作
通讯作者季闽春一一面
万古霉素属多肤类抗菌药物是目前临床治疗耐甲氧西林金葡菌即‘‘和表皮葡萄球菌肠球菌耐药菌引起的重症感染的首选药本文回顾了万古霉素的药代动力学研究文献以便为临床医生制订个体化给药
方案提供参考药代动力学特点万古霉素静滴时呈二室模型具有。相和相其中。相分
布约一相消除半衰期约一分布容积为
一’蛋白结合率为一肾功能正常者万古霉
素的半衰期为一而在肾功能不全者平均消除半衰期为天万古霉素是水溶性大分子物质组织分布取决于膜的渗透性而不是组织流量长时间维持血药浓度有助于提高药物转运非炎性© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
中国临床药理学杂志
第卷第期年月总第期脑膜炎时万古霉素在脑脊液浓度为一’脑脊液血清药物比为。一炎症时浓度
可达一’脑脊液血清药物比为一〔’〕万古霉素能透过胎盘屏障压等「’〕对行剖宫产未发生感染的妊娠妇女给予万古霉素后测定母亲和胎儿脐带血中的药物浓度分别为一一’母血和脐带血药物浓度之间有显著相关性大鼠离体肺实验证实〕该药穿透肺泡一毛细血管膜的能力较差吸人给药时支气管一肺泡灌洗液中药物浓度较高而全身给药时灌洗液肺组织的药物浓度较低万古霉素在健康志愿者的肺组织穿透力个体差异较大静脉给予万古霉素肺上皮表面液体药物浓度为’药物穿透率为但在严重肺损伤的病人万古霉素血液肺上皮表面液体的比例为〕万古霉素药效药代动力学特点具有时间依赖性和较长的抗生素后效应药时曲线下面积和最低抑菌浓度叮的比值是评价药物疗效的重要参数它至少为对某些细菌如引起社区获得性肺炎的葡萄球菌应该达’理想峰浓度静脉输注后一为一’谷浓度一’提高血药浓度并不能加速药物对细菌的杀灭作用〔’〕月等困通过体外动力学模型证实万古霉素峰浓度’谷浓度’次峰浓度’谷浓度’次恒定浓度’及恒定浓度’次种不同浓度的杀菌效果无明显差异因此他们认为万古霉素对金葡菌的杀灭作用不是剂量依赖性的过高的血药浓度不能增强药物的杀菌力保持浓度大于不仅能维持疗效减少剂量相关性毒性而且可以减少的药费℃等〔’〕的一项回顾性研究表明经肺泡灌洗液培养确诊的引起的医疗相关性肺炎病人死亡率与万古霉素的药代动力学指标谷浓度或没有相关性增加剂量使谷浓度巧’的治疗方案并不优于传统的给药剂量谷浓度一巧’但对危重患者给予负荷剂量可以加速药物达有效谷浓度如一‘负荷量的万古霉素可以加速首个一内的血药谷浓度大于’保证抗菌效果满意而峰浓度不超过中毒浓度〔’〕等对例患严重金黄色葡萄球菌败血症的患者随机给予负荷量万古霉素’输注速度为’随后根据肾功能调整维持量输注后测定血药浓度为土’这种负荷量给药方法有助于使药物谷浓度大
于
’
万古霉素主要经肾小球滤过而排出体外肾功能
不全者药物的半衰期延长血药浓度升高而使药物
的肾毒性增加主要不良反应肾毒性的发生与谷浓度过高有关等【回顾性分析了例医疗相关性肺炎病人肾毒性与万古霉素谷浓度之间的相关
性结果在发生和未发生肾毒性的病人中万古霉素
平均谷浓度有显著差异士’士’尸并且谷浓度
〕
’是肾毒性发生的独立危险因
素
高通量透析膜可以明显清除万古霉素等〔’“在名终末期肾脏疾病利用醋酸纤维素高效
透析机一一行血液透析的患者中比较了透析后及
透析结束前给予万古霉素该药被清除的量结果药物被清除了因此血液透析患者预防或治
疗使用万古霉素时要根据谷浓度给予维持量。等「川对名高通量血透患者在透析最后静
脉给予万古霉素负荷剂量随后以维持利用血透前测定的血药浓度通过群体模型和法来预测药代动力学参数结果在首个日疗程中的患者血液透析前的谷浓度为一’
其中为一巧’在标准血液透析时间内平均土和士万古霉素被透析
掉平均清除半衰期为上述给药方案对行高
通量血透的患者足以达到血透前的血药浓度幻。等〔”的研究也证实上述治疗方案的有效性
他们对例接受高通量高效血液透析一灯
一的患者进行
了前瞻性开放试验第次透析后立即给予万古霉
素随后在不同时间点采集血样以高效液相色谱
法测定万古霉素血浓度计算药代动力学参数结果
患者的万古霉素消除半衰期为士峰浓
度为士’谷浓度为土
’第和第次透析后分别有
的患者血药浓度低于治疗范围因此这些患者
仅给予次万古霉素是不够的建议第次血透结束
后先给予负荷量随后每次血透结束后再给予静滴等‘,〕采用随机交叉试验比较了名血液透析患者在高通量透析的最后和给
予万古霉素的药代动力学差异第期分别在血© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
田液透析结束后和血液透析的最后给予万古霉素巧’第期血液透析的最后给予万古霉素’采集血样测定血药浓度第天经一高通量血液透析后第期的给药方案万古霉素血药浓度明显下降从’降为‘第期的给药方案万古霉素血药浓度从‘降为‘与前者比较有显著性差异高通量血液透析最后给予万古霉素’与传统的血透结束后随即给予万古霉素巧’可达到的血药浓度相似给药方案肾功能正常的成年人万古霉素的常用量为每或每万古霉素的、与药效学具有良好相关性在感染性纤维蛋白一血小板凝块模型中万古霉素以每每和每的剂量输注种治疗方案的相似杀菌效果理想’。等〔”〕对例住院患者进行了万古霉素种给药方案每天给药次和每天给药次的疗效和安全性的前瞻性随机研究万古霉素剂量为’每天给药次组。二的首个血药峰浓度用药显著高于每天给药次组土,士,以刃组首个血药谷浓度小于’者分别占和临床疗效肾毒性耳毒性和红人综合征的不良反应均无显著性差异结果显示更安全和有效的给药方式是每或次两等〔’〕对危重患者进行了一项多中心前瞻性随机平行研究比较了万古霉素连续和间歇静脉滴注的疗效安全性和费用一效益例患者万古霉素首剂为巧’静滴随后例患者连续静滴给药按’剂量目标坪浓度为一’例患者间歇静滴给药每次根据血肌配浓度调整剂量目标谷浓度为一巧’结果连续静滴组较间歇静滴组更快达到目标血药浓度组分别为士土用药天血标本病原体的阴性率分别为和连续静滴组每位患者天的药费和血药浓度测定费显著低于对照组约士美元士美元《显示连续静滴组的费用一效益更好剂调整方法患者血清肌配清除率和万古霉素的清除率之间呈线性关系因此可以根据公式计算患者的血清肌醉清除率然后与正常值比较计算所需剂量或通过”或〔”〕列线图直接查出患者的血肌醉清除率所对应
的给药间隔时间或药物剂量等〔”〕认为对敏感菌感染的肺炎
患者可以根据群体药代动力学参数来调整万古霉素
的剂量和给药间隔一’剂量为’每次玩’剂量
为‘每次一
‘剂量为’每次玩
’剂量为’每次
’剂量为‘每次以上
给药方案可以使患者的峰浓度和谷浓度皆在理想范围内
甲等’“〕在名患者中比较了种估算万
古霉素药代动力学参数分布容积清除和消除速率的方法法法法法法修订法和法来预测成人万古
霉素的谷浓度并通过竞争免疫分析法与测定的血药浓度比较结果为法的偏倚最小精确度最高估算与实测血药浓度差异在‘内者为
在‘内者为多种因素影响的重症患者万古霉素的药代
动力学特性如肾功能急性生理和慢性健康状况评估盯的评分年龄血清白蛋白水平等而且在这些患者中万古霉素的表观分布容积增大因此按传统的标准剂量给药如群可能使万古霉素治疗时的达不到需要增大剂量川结论
万古霉素的药代动力学研究结果对指导临床合理用药有重要意义血药浓度测定药代动力学参数的估算等方法有助于临床医生制订个体化给药方案减少或避免药物毒性通常建议对合并使用其
他肾毒性药物烧伤病人中枢神经系统感染或脑膜炎静脉药物滥用者败血症者以及肾功能急剧变化者进行血药浓度监测但疗程不足和口服万古
霉素者不主张测定血药浓度
参考
文献
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