第3弹：在研抗体偶联药物及市场分析 1•上市抗体偶联药物 抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到 1980s，将抗体与细胞毒药 物偶联产生协同作用， 同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞。 然而早期产品的临床效果并 不尽如人意，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定。 偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物， 它们在血液中的稳定性有 了很大提高，足以将细胞毒药物输送到靶细胞。 抗体偶联药物取得突破性进展是在 2011年，FDA批准了 CD30特异性的 Adcetris (bre ntuximab vedoti n, SGN-35)用于治疗霍奇金淋巴瘤( Hodgkin 'lymphoma )和系统性间变 性大细胞淋巴瘤 (systemic anaplastic large cell lymphoma )。该药由三部分构成： 嵌合IgG1抗 体CAC10+微管聚合抑制剂 MMAE (Monomethyl auristatin E)+可被蛋白酶裂解的连接子，cAC10 能够特异性识别 CD30, MMAE则起到杀死肿瘤细胞的作用。该药由 Millennium (The Takeda Oncology Group)和Seattle Genetics共同研发，享有专利保护的连接子和偶联技术( cytotoxic platform technology)出自Seattle Genetics公司。由于病人数量相对较少，该药在美国的年 销售额(2011-10至2012-09 )为1.36亿美元。 2013 年 2 月，Genentech 研发的 Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)获得 FDA 批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，III临床研究显示Kadcyla优于拉帕替尼+卡培他滨。 Kadcyla也是由三部分构成：曲妥珠单抗 +微管聚集抑制剂 DM1 +连接子，曲妥珠单抗靶向 HER2,本身也已被批准治疗乳腺癌， DM1是天然产物 Maytansine衍生物，能够与微管长春 花位点结合，产生细胞毒作用。 DM1的细胞毒作用比标准化疗高 100-10000倍，由于曲妥 珠单抗对肿瘤细胞具有选择性，该药的毒性比单纯使用 DM1低。该药的连接子及偶联技术 (Targeted Antibody Payload ADC technology )出自 ImmunoGen 公司，Genentech 获得了其专 利许可。 2•在研抗体偶联药物 抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术( ADC platform tech no logy )，而主导这项技术的 两家公司是 Seattle Genetics和ImmunoGen，各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作 下展开，Genentech和Pfizer自己也在投资做前期研究。在研抗体偶联药物： (partner^ Product mD匚 Lead Nk>tabUvi«b R enntiy k unched RCM

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3•市场分析 两种利益驱动着抗体偶联药物的研发， 一是通过这种方式产生新的专利， 二是抗体药 物协同作用产生的高额溢价。使用 Adcetris每年的治疗费用在100000美元，而使用Kadcyla 每月的治疗费用也高达 9800美元。 欢迎下载 2

在Seattle Genetics和ImmunoGen取得巨大成功后，我们有理由相信抗体偶联药物拥 有美好未来，下一代连接子、偶联技术以及新的靶点都是创新的机遇。 当然我们还有一个最 关心的问题：抗体偶联药物能否从肿瘤扩大到其他适应症？ Ref: Nat Rev Drug Discov. 2013, 12(4), 259-260.

抗体偶联药物(ADC )的涅槃重生 文/郭雷

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )是将抗体与细胞毒性药物连接起 来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤， 进而降低化疗中常见的药物非特异性的全 身毒性。抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到 1980s ，， 但是直到 2000 年，首个抗体偶联药物 gemtuzumab ozogamicin (商品名 Mylotarg ， Pfizer研发)才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效 性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于 2010年撤市。 这使得本就不明朗的 ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。 但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体 偶联技术开发了 brentuximab vedotin ( SGN-35，商品名Adcetris，)新型抗体偶联药 物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。 2013 年抗体偶联药物再次取得突破， Genentech/ImmunoGen 联合开发的Ado-trastuzumab emtansine ( T-DM1，商品名Kadcyla )被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个 针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功， ADC药物再次以火热的状态进 入人们的研究视野。 1、 进入临床阶段 ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段(表 1 )，统计表中30种药物 针对适应症发现，其中仅有 4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层 和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。 而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶 联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此 抗体的小 型化或适度的小型化将会是研制ADC 药物的重要途径”。 同时我们还能看到 ImmunoGen 、Seattle Genetics 在现有 ADC药物研发中占有绝对的统治地位，这得力 于他们成熟的抗体偶联技术一一利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物 (non-specific )。 2、 如何才能成功开发出一种 ADC药物？ 一种成功的ADC药物(图1所示)主要包括四个方面：合适的靶点(Tumor Antigen )、 高度特异性的抗体 (Antibody )、理想的偶联子(Linker )、高效的药物(Cytotoxic Drug )。

图1 ADC 结构 第一、靶点选择的依据 现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应在在肿瘤 细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当 ADC药物中抗体和靶 点集合后，可有有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。 第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究 An tibody specificity, affin ity, and pharmacok in etics 抗体和靶抗原的高亲和力是 ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数 KD 欢迎下载 3

10 nM是对抗体的基本要求。在这基础上，在筛选免疫原性低，半衰期长，在血液中稳定 的抗体。 第三、偶联子( Lin ker ) 的选择 select ion and in tracellular drug release 理想的linker既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。现在常用的Linker 可以分为两大类： cleavable linkers 和non-cleavable linkers。目前研究中发现，已 有 7 个 B 细胞受体(CD19, CD20, CD21, CD22, CD79b, and CD180) 使用 cleavable linkers 可以起到有效的效果。相反，在使用 non-cleavable linkers 时只有 CD22 和 CD79b抗原可以跟抗体结合后，有效的将 ADC转运至溶酶体，并把药物释放出来，杀伤 靶细胞。因此在选在使用那种 linker时必须结合靶点的自身性质进行选择。 第四、细胞毒性药物的选择 由于抗体进入体内后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的 0.003 -0.08% ，因此就需 要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用 (free drug IC50: 10-11 -10-9M)。目前常 用的药物主要有两大类 microtubule in hibitors and DNA-damagi ng age nts 。

3、ADC发展趋势 3.1 定向偶联技术(Site-specific conjugation )

目前走在开发最前列的 ADC药物均使用传统的偶链技术 (no-specific conjugation ), 最大的缺点就是得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物) ；无法实现特定 位置偶联药物，更重要的是临床评价难得到均一数据( eg , PK)。针对这些缺点，定向偶 联技术成为各大公司追逐的热点。使用定向偶联技术可以使每个抗体上携带相同数目的药物 分子数，得到均一性的 ADC药物。利于药效学的研究和评估。并且在临床中能够得到更加 稳定有效的效果。其中 Ambrx 的Un atural Ami no acid (pAcPhe )技术更有应用及推广 前途。 表 2 non-specific 禾口 site-specific 技术比较 1每个抗体偶联药物