说 明 书 摘 要
2-苄基环戊酮的合成方法，涉及一种有机药物中间体的制备方法，具体为以苯和己二酸酐为原料合成2-苄基环戊酮的方法。是由苯和己二酸酐经过傅克酰化、酯化反应、酯酮缩合环化反应、氢化还原反应得到2-苄基环戊酮产品。采用本发明可以低成本合成2-苄基环戊酮。2-苄基环戊酮可以用于洛索洛芬等药物的合成。
权 利 要 求 书
1、2-苄基环戊酮的合成方法，其特征在于由苯和己二酸酐经过傅克酰化、酯化反应、酯酮缩合环化反应、氢化还原反应得到2-苄基环戊酮产品。
其合成反应式如下：
+催化剂傅克酰化催化剂酯化+ROH催化剂酯酮缩合环化OOOOOHOOOOROOHOOOOROOOO催化剂氢化还原+H2O
上式中R为C1-C10的伯醇或仲醇。
2、根据权利要求1所述2-苄基环戊酮的合成方法，其特征在于傅克反应所用催化剂为三氯化铝、三氯化铁，所用溶剂为过量的苯。
3、根据权利要求1所述2-苄基环戊酮的合成方法，其特征在于酯化反应和傅克反应一锅煮，三氯化铝或三氯化铁既作为傅克反应的催化剂，又作为酯化反应的催化剂。反应所用醇为C1-C10的伯醇或仲醇。
4、根据权利要求1所述2-苄基环戊酮的合成方法，其特征在于酯酮缩合环化反应所用催化剂为弱酸强碱无机盐，如无水碳酸钾、无水磷酸三钾，或者有机叔胺，如三乙胺、N-甲基哌啶，所用溶剂为DMF。
5、根据权利要求1所述2-苄基环戊酮的合成方法，其特征在于氢化还原反应所用催化剂为Raney 镍或1-5%钯炭，所用溶剂为C1-C5的伯醇或仲醇、甲苯，氢化温度20-1500C，氢气压力0.1-2Mpa，PH 1-5。 说 明 书 1/4
2-苄基环戊酮的合成方法
技 术 领 域
本发明涉及一种有机药物中间体的制备方法，具体为2-苄基环戊酮的合成方法。
背 景 技 术
2-苄基环戊酮属有机药物中间体 ，可以用于非甾体消炎镇痛药洛索洛芬的合成。
文献记载的2-苄基环戊酮合成方法不多，其有代表性的方法有：
① 由氯化苄和2-甲氧羰基环戊酮经过烷基化和脱羧反应，总收率为60％左右，（Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.76 (1973); Vol. 45, p.7 (1965).）
其化学反应式如下：
② 环戊酮经过烯胺烷基化（苄基化）反应制得产品，总收率30%以下，反应式如下：
ONOPhCH2ClOPh+ONPh80%45-50%55-50%
③ 环戊酮在氨基钠催化下直接苄基化反应制得产品，总收率30%以下，（ T. M. Harris
and C. R. Hauser, J. Am. Chem. Soc., 81, 1160 (1959). ），反应式如下：
OONaPhCH2ClOPh+NaNH225-35%75-65%OOH 说 明 书 2/4
上述几种合成方法都存在这样或那样的不足：
路线①只有中等收率，而原料2-甲氧羰基环戊酮价格高，造成产品成本高；
路线②副反应严重，副产物无用途；
路线③总收率低，氨基钠容易引起火灾，且副产物也没用用途；
发 明 内 容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种收率高、能改善环境、成本低的2-苄基环戊酮的合成方法。
本发明目的的实现方式为，由苯和己二酸酐经过傅克酰化、酯化反应、酯酮缩合环化反应、氢化还原反应得到2-苄基环戊酮产品。
其合成反应式如下：
+催化剂傅克酰化催化剂酯化+ROH催化剂酯酮缩合环化OOOOOHOOOOROOHOOOOROOOO催化剂氢化还原+H2O
上式中R为C1-C10的伯醇或仲醇。
上述傅克反应所用催化剂为三氯化铝、三氯化铁，所用溶剂为过量的苯。
上述酯化反应和傅克反应一锅煮，三氯化铝或三氯化铁既作为傅克反应的催化剂，又作为酯化反应的催化剂。反应所用醇为C1-C10的伯醇或仲醇。
上述酯酮缩合环化反应所用催化剂为弱酸强碱无机盐，如无水碳酸钾、无水磷酸三钾，或者有机叔胺，如三乙胺、N-甲基哌啶，所用溶剂为DMF。 说 明 书 3/4
上述氢化还原反应所用催化剂为Raney 镍或1-5%钯炭，所用溶剂为C1-C5的伯醇或仲醇、甲苯，氢化温度20-1500C，氢气压力0.1-2Mpa，PH 1-5。
。
本发明有以下优点：
1、原料苯、己二酸酐、三氯化铝或三氯化铁、C1-C10的伯醇或仲醇、无水碳酸钾、无水磷酸三钾、三乙胺、N-甲基哌啶、溶剂DMF、甲苯、Raney 镍或1-5%钯炭等等容易获得；
2、傅克反应后的酯化反应一锅煮既环保，又节约成本；
3、酯酮缩合环合反应中使用无水碳酸钾、无水磷酸三钾替代醇钠，在反应后简单过滤就能回收之，降低了成本，减少了废物排放；
使用三乙胺、N-甲基哌啶等有机碱催化酯酮缩合环合反应变成均相，在反应后简单蒸馏就能回收之，降低了成本，减少了废物排放；
4、控制适当的条件，可以选择性的还原氢解连接苯环的羰基，高收率地得到目标产品。
具体实施方式
本发明由苯和己二酸酐经过傅克酰化、酯化反应、酯酮缩合环化反应、氢化还原反应得到2-苄基环戊酮产品。
下面用具体实施例来进一步阐述本发明：
1、傅克酰化和酯化反应（5-苯甲酰基戊酸甲酯的合成）：
将80ml苯和0.22mol三氯化铝加入反应瓶中，在31－55℃滴加0.1mol己二酸酐(溶于20ml苯)，然后于40－55℃反应2小时，滴加0.5mol 甲醇，继续于40－55℃反应2小时。
将反应混合物加到200ml 水中水解，静止分层，苯层用碳酸钠水溶液洗涤，100℃下蒸馏出苯，残余物即为5-苯甲酰基戊酸甲酯，含量98%以上，收率90-92%。
2、缩合环化反应（2-苯甲酰基环戊酮的合成，磷酸三钾法）
将0.1mol的5-苯甲酰基戊酸甲酯、0.1mol磷酸三钾和50ml DMF回流反应12小时，降温到30℃左右，过滤除去磷酸三钾，滤液中加入1ml醋酸，水喷射泵减压蒸馏回收DMF到150℃, 残余物换高真空泵蒸馏， 50Pa真空下收集150-160℃馏分，含量97%以上，收率90-93%。
3、缩合环化反应（2-苯甲酰基环戊酮的合成，三乙胺法） 说 明 书 4/4
将0.1mol的5-苯甲酰基戊酸甲酯、0.1mol三乙胺和50ml DMF投入到压力釜中，
150℃反应12小时，降温到60℃左右，取出，常压回收三乙胺到120℃，换水喷射泵减压蒸馏回收DMF到150℃, 残余物换高真空泵蒸馏， 50Pa真空下收集150-160℃馏分，含量96.5%以上，收率90-93%。
4、氢化还原（2-苄基环戊酮的合成，Raney 镍法）
将0.1mol的2-苯甲酰基环戊酮、1克Raney 镍和100ml 异丙醇投入到压力釜中，加入磷酸调PH到4-5，于130℃左右和1Mpa氢气压力下反应3小时，降温到30℃左右，过滤除去催化剂，常压回收异丙醇到100℃，残余物换高真空泵蒸馏， 50Pa真空下收集145-155℃馏分，含量97%以上，收率92-94%。
5、氢化还原（2-苄基环戊酮的合成，钯炭法）
将0.1mol的2-苯甲酰基环戊酮、2.5%钯炭0.1克和100ml 甲苯投入到压力釜中，加入0.5ml醋酸，于120℃左右和0.8Mpa氢气压力下反应3小时，降温到30℃左右，过滤除去催化剂，常压回收甲苯到130℃，残余物换高真空泵蒸馏， 50Pa真空下收集145-155℃馏分，含量97.5%以上，收率94-95%。