突胶质细胞中。
P75受体
分子量为75kDa的蛋白质 与神经营养素的结合亲和力较低 可介导Trk的信号转导。增强Trk的磷酸化
作用，提高Trk的活性。 p75可能允许Trk受体应答低浓度NGF和
其它神经营养素。
是细胞死亡途径的一个关键角色。
神经营养素的信号转导途径
Ras信号转导途径 Ras 蛋白： 1. 21kDa的磷酸化蛋白。 2. 在钝化的GDP-结合态和活化的GTP-结
（四）癫 癫
癫癫发作时,NTFs家族的受体数量发 生变化,NGF、BDNF的mRNA表达增加, 神经纤维机化程度改变,神经胶质增生,出 现神经细胞死亡。NTFs可促进神经纤维 再生,延缓或阻止癫痫发作引起的神经元 变化。
神经营养素作用的神经元细胞类型
NGF保证交感神经元和感觉神经元突触 传入的存活。
神经营养因子的定义
作用于神经系统，影响神经元和神经胶 质细胞生长、分化、存活及其细胞周期 的分子。
此分子是具有以上功能的蛋白质，有别 于非肽分子，如甾体激素、视黄醛酸和 神经递质。
由效应器产生，作用于神经元或神经胶 质细胞。
神经营养因子分类
①神经营养素(Neurotrophins)家族,包括神经生 长因子( NGF )、脑源性神经营养因子(BDNF)、 神经营养素(NT)3~7及源自非哺乳动物的神经 营养素;②胶质细胞源性神经营养因子(GDNF) 家族,包括发现的NTN、PSP、ART (artemin)、
NTF与神经肽的区别
分子量 合成
储存
NTF 较大，>14kDa 神经元和神经胶质细 胞的胞体内合成
大囊泡
NP 较小 胞体内合成
大囊泡
释放 失活 信息转导 作用方式
部分取决于合成活性， 电刺激或高钾引起的去 部分取决于去极化 极化
蛋白水解、非活性受 体隐蔽
酶解
通过Trk的调节产生其 通过Gctor
简介
半个世纪前，发现细胞外的信号能促进神经细 胞的生长、分化。
1948年，Bueker 首次提出存在NGF。 Rita Levi-Montalcini和Victor Hamburger也证明
了存在着促进这些神经节中神经元生长的可溶 性物质。 Levi-Montalcini将一小片含有感觉神经元或交 感神经元的组织放入培养皿中，发现来自肌瘤 的细胞非常剧烈地刺激神经突起(neuritic) 向外 生长 。
1. 降低Ras GTP酶活性 2. 使Ras对GTPs调节的反应迟钝。
神经营养素和Trk受体knockout小鼠
翻译NGF或TrkA的基因被钝化的小鼠，在三叉 神经系统嵴根节处的交感神经元和感觉神经元 丧失。
NGF和TrkA knockout小鼠，前脑基底部的胆碱 能神经元部分丧失，并影响海马和小脑皮层。
要的。 NT-3维持运动神经元的存活没有BDNF、
NT-4好。
二、GDNF家族
首次从中脑维持多巴胺能神经元存活的 神经胶质细胞株的细胞培养中分离。 Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor
GDNT，分子量为18kDa糖蛋白，通过二 硫键连接成二聚体。
防止神经元死亡 刺激轴突和树突生长 刺激成年神经元的轴突和树突出芽 增加神经元胞体的大小 合成神经元显型需要的蛋白质 增加神经递质、神经肽及其合成酶的合成 改变离子通道的活动和水平
NGF的结构
由三种不同类型的蛋白质组成的复合物。 它对交感神经和感觉神经元残基的生物 学活性取决于其β亚单位。
NGF的作用
许多神经递质不仅迅速引起突触传递的改变， 而且能潜在地影响发育期神经元的生长和分 化，影响这些神经元的存活以及成年表型的 分化。
分 类
神经营养因子 Neurotrophins
NGF、BDNF、NT-3、NT-4 GDNF family
GDNF 、neurturin、persephin CNTF family
由于大脑处于颅骨包绕的微环境,血 液中的药物不易透过血脑屏障;加之肿瘤 细胞的生长和浸润的自身特性及CNS较 差的免疫监视作用,使得脑肿瘤外科治疗 和放疗均不能根治。NGF、BDNF、 GDNF进入脑中,有望在治疗颅内肿瘤方 面另辟蹊径。
（三）脑缺血
缺血性的脑损害激活神经元的离子 通道,引起钙离子浓度过度增加;此外,脑细 胞缺氧造成无氧酵解,进而能量耗竭,兴奋 性氨基酸释放,继发自由基损害,神经元变 性坏死。NTFs通过与相应受体结合,稳定 体内钙离子浓度(克林澳),增强神经元抗 缺血作用,维持损伤神经元存活,促进恢复。
神经营养因子的作用位点
1. 经典模型：靶细胞分泌的神经营养因子 作用于受神经支配的神经末梢。
2. 旁分泌传递：在缺乏突触连接形式时， 由邻近细胞（神经元或神经胶质细胞） 释放的一种神经营养因子作用在许多邻 近神经元上。
3. 自分泌传递：神经营养因子作用于释放 它的神经元上。
4. 顺序传递由神经细胞末梢释放的神经营 养因子作用于这些细胞末梢的突触靶上。
RNV (renovin);③细胞因子家族（CNTF ）,包
括睫状神经营养因子、白介素-6(IL-6)、白血病 抑制因子(LIF)及心肌营养素-1(,CT-1);④成纤维 细胞生长因子(FGF)家族。此外,还有胰岛素样 生长因子(IGF)、表皮生长因子等。
神经营养因子的特性
神经营养因子在特殊的神经元和神经胶质细胞 中合成为蛋白质。
受体 Trk （R-PTKs） TrkA 、TrkB、TrkC1 Coupled to Ret
GFR1、GFR2、 nuknown Coupled to Janus kinase（JAK ） GP130、CNTFR、LIFR Eph (R-PTKs) ErbB (R-PTKs)
R-PTKs
IL-IR coupled to PS/TK, R-PTK Coupled to JAK, Related to p753 R-PS/TRs
生物效应
第二信使产生生物效应
经典模式、旁分泌、 经典模式、旁分泌、自 自分泌、顺行传递 分泌
NTF与神经递质的区别
NTF在神经系统发育中的角色以及神经递质 在成年细胞的突触传递中的角色，这些分子 的作用出现重叠。
NTF由神经元合成并改变其它神经元的功能； 甚至可作为神经元的活性结果释放。NTF在 触发那些不能由经典神经递质相关突触传递 鉴别的神经元迅速产生变化。
部分贮藏在这些细胞（或大密集核囊）中，部 分被转运到神经末梢或树突伸展区。
活性合成可能主要取决于它们的释放。某些取 决于细胞的去激化。
除蛋白水解的降解外，某些因子（如BDNF） 被功能性非活性受体隐蔽，这些受体限制了它 们的扩散以及它们持续活动时间。
合成和活性的配对导致了在神经元和胶质细胞 间的细胞内信息高度复杂形式。
CNTF、LIF、IL-6 Ephrins EGF family
EGF, TGF, neuregulns2 Other growth factors
Insulin, IGF, FGF, PDGF Interleukins and related cytokines
IL-1, IL-2, IL-3, IL-5,TNF, TNF TGF family TGF
TrkB knockout小鼠，头盖运动神经元、三叉神 经节神经元出现死亡。
BDNF knockout小鼠，面部和脊椎运动神经元 无丢失。
肌萎缩外侧硬化症(amyotrophic lateral sclerisis ) 以皮层和脊椎运动神经元的退化为特征。
神经营养素的作用
NGF刺激神经突起的生长。 BDNF维持运动神经元的存活。 NT-4对发育期运动神经元的存活是重
注射突变MEK酶编码的DNA也可使突起 生长。
Ras信号转导途径疾病
神经营养因子激活的细胞内信号转导途 径的缺陷能导致细胞过量增殖，引起各 种疾病。
神经纤维瘤病（neurofibromatosis)是一种 由Ras调节蛋白的突变引起的遗传性疾病。
致瘤Ras基因具有的突变体能通过以下二 种状态引起Ras保持固有的活泼状态：
合态之间转变。 3. 与GTP结合，使细胞生长保持活性，刺
激细胞过量增殖。
PC12细胞及NGF作用的机制
来源于嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma) PC12细胞膜上有TrkA和p75受体。
NGF处理的PC12细胞可刺激神经突起的 生长。
注射活化Ras可刺激神经突起的生长。
激活形式的Raf激酶使突起生长，模拟 NGF的作用。
Other cytokines Interferons (IFN, , ), m-CSF, gm-CSF
Chemokines CC chemokines (IL-8) CXC chemokines (MIP, MCP) CX3C chemokines (neurotactin)
Coupled to JAK, R-PTKs Coupled to JAK
NGF促进胆碱能神经元的存活。 BDNF、NT-3和NT-4能促进某些运动皮层
和海马神经元的存活。 神经营养素能促进位于脑干中的去甲肾
上腺素激活的、多巴胺激活的、血清素 激活的神经元的存活。
Trk受体在神经细胞中的分布
TrkA受体主要在交感和感觉神经元上发 现，少量的脑内神经元上也有。
TrkB、TrkC受体存在于大多数神经元上。 Trk截断形式主要存在于星形细胞和少
GDNF家族还包括Neurturin、persphin
插入受体蛋白称为GFR1，它是一个分子量约 为40kDa的蛋白质，通过糖磷脂酰肌醇（GPI） GFR1被锚定在浆膜上。
GDNF结合触发GFR1与Ret联合，Ret它是一 种跨膜酪氨酸激酶蛋白，分子量为150kDa。
此结合导致Ret活化，这就是通过触发特殊底 物的磷酸化导致许多GDNF的生物效应。