伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应一例分析

赵海鹰，毛雪菲，李丽君，邢秀玲，王海燕，马艳荣，张娜，于露彦，马小磊

作者单位:063000河北唐山，解放军255医院内七科［摘要］目的探讨伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应的发生机制。方法回顾分析1例小细胞肺癌予伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应的临床资料。结果本例因间断性干咳就诊，在外院诊断为小细胞肺癌予依托泊苷+顺铂化疗5个周期，效果不明显。入我院后行伊立替康+顺铂常规剂量化疗，化疗12d后出现重度腹泻，经相应检查诊断为重度迟发型腹泻、骨髓抑制、肝肾功能损害。予相应治疗后出院。结论伊立替康所致严重不良反应存在个体差异，与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族的表达及活性密切相关。有望通过基因组学技术来预测伊立替康的毒性，指导临床剂量的选择，以达到个体化治疗的目标。［关键词］伊立替康;顺铂;药物疗法;不良反应［中国图书资料分类号］Ｒ453［文献标志码］B［文章编号］1002-3429(2013)11-0081-03［DOI］10．3969/j．issn．1002-3429．2013．11．035

1病例资料

女，56岁。因间断性干咳8月余入院。8个月前

无明显诱因出现间断性咳嗽，无咳痰及咯血，予抗感染

治疗效果欠佳。发病半个月后就诊当地医院，胸部CT

示左肺占位性病变，纤维支气管镜活检示左肺小细胞

癌。行依托泊苷+顺铂(EP)方案化疗3个周期，病灶

较前明显缩小。行肺部病灶伽马刀治疗后，继续按原EP方案化疗2个周期。入院前1个月出现发热，体温

最高达39．3℃，复查胸部CT发现肺部病灶较前明显增

大，血常规提示贫血，予抗感染、升血红蛋白等对症治

疗，体温逐渐降至正常。为求进一步治疗入我院。有

风湿性心脏病20余年，自服美托洛尔、单硝酸异山梨

酯片、阿司匹林肠溶片等药物;有阵发性心房颤动病史8月余;有甲状腺功能减退症病史1个月，未正规用药。

查体:体温36．3℃，血压110/70mmHg，体重77．5kg。

轻度贫血貌，表情淡漠，查体合作。全身浅表淋巴结未

触及增大;左肺呼吸音减弱，右肺呼吸音清，未闻及啰

音;心率76/min，律齐;腹软，无压痛;双下肢无水肿。

神经系统检查无异常。查血白细胞7．72×109/L，红细

胞2．54×1012/L，血红蛋白75g/L，血小板188×109/L。

肝肾功能、血糖、血脂、心肌酶未见明显异常。心电图

大致正常。第3天行伊立替康120mg(第1、8天)联合

顺铂40mg(第1～3天)化疗，同时予昂丹司琼止吐、还

原型谷胱甘肽保肝、泮托拉唑抑酸护胃等辅助治疗。

期间出现恶心、呕吐、腹部不适等严重胃肠道反应，给

予静脉补液、营养支持对症治疗。于化疗第12天出现

腹泻，黄色水样便，开始每天5～6次，严重时每天10余

次，不能自控，发热达39℃。查血白细胞0．29×109/L，

中性粒细胞0，红细胞2．54×1012/L，血红蛋白76g/L，血小板37×109/L;便常规:棕色水样便，红细胞3～5/

高倍视野，潜血(+);血糖8．5mmol/L;肝功能:直接胆

红素27．9μmol/L，间接胆红素27．4μmol/L;肾功能:

肌酐168．7μmol/L，尿素11．4mmol/L。拟诊:严重骨髓

抑制及重度迟发性腹泻。嘱患者服用洛哌丁胺(易蒙

停，首次4mg，后改为2mg/2h)，皮下注射重组人粒细

胞集落刺激因子每日300μg，同时予抗感染、保肝、补

液及输注新鲜红细胞、血浆等治疗。病情进一步发展，

易蒙停连续服用48h腹泻不能完全控制，后改为每次

大便后服用2mg，同时加用蒙脱石散(思密达)、奥曲

肽，仍伴有难治性恶心、呕吐，几乎不能进食，后嘱患者

禁食，行全静脉营养(消化道症状持续近半个月，恶心、

呕吐、腹泻逐渐停止，逐渐恢复正常饮食)。2d后体温

降至正常，病房隔离，紫外线消毒(虽Ⅳ度骨髓抑制持

续2周，但未再出现发热)。于化疗第14天复查血白

细胞0．23×109/L，中性粒细胞0，红细胞3．09×

1012/L，血红蛋白94g/L，血小板9×109/L;便常规:红

棕色稀汁，红细胞13～15/高倍视野，潜血(+);肝功

能:直接胆红素57．4μmol/L，间接胆红素24．8μmol/L;肾功能:肌酐367．6μmol/L，尿素28．8mmol/L;胆碱酯酶3593U/L。诊断:严重骨髓抑

制合并肝肾功能损害，继续输入血浆、血小板及重组人

粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素-11皮下注射

等治疗。化疗第20天复查血白细胞3．73×109/L，中

性粒细胞2．27×109/L，红细胞2．97×1012/L，血红蛋白

91g/L，血小板12×109/L;电解质:K+3．89mmol/L，

Na+133．7mmol/L，Cl－101．5mmol/L，Ca2+2．15mmol/L;

血糖7．41mmol/L;肝功能:直接胆红素110．3μmol/L，

间接胆红素48．3μmol/L;肾功能:肌酐103μmol/L，尿

素16．9mmol/L，白蛋白26．8g/L。肾损伤指标逐渐下

降，骨髓抑制逐渐恢复，但黄疸指数升高。继续保肝、·18·临床误诊误治２０13年11月第26卷第11期ＣｌｉｎｉｃａｌＭｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｍｉｓｔｈｅｒａｐｙ熏Ｖｏｌ．26熏Ｎｏ．11熏November２０13降黄、升血红蛋白等治疗，期间共输注血小板156U、去

白红细胞及全血3000ml、人血白蛋白200g。直至化疗

后第38天，白细胞及血小板才恢复至正常水平。胆红

素及肌酐、尿素降至正常。但胆碱酯酶仍低2361U/L。

因患者基础疾病较多，期间还合并心律失常及血压变

化，予相应治疗，1周期化疗，住院40余日出院。2讨论

盐酸伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，有

广谱、强效的抗肿瘤活性，它及其代谢物对表达多药耐

药性的肿瘤仍然有效，可有效治疗小细胞及非小细胞

肺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、转移性结直肠癌、恶性淋巴瘤等［1-2］。本例为小细胞肺癌，使用伊立替康联合

顺铂二线化疗治疗，剂量在常规范围内，出现重度恶

心、呕吐、迟发性腹泻、骨髓抑制、肝功能(主要是胆红素)异常。因患者一线治疗曾予EP方案化疗5个周

期，耐受性可，所以此次化疗出现的严重不良反应考虑

主要为伊立替康所致。

2.1迟发性腹泻迟发性腹泻为盐酸伊立替康的主

要胃肠道反应，其药品说明书(江苏恒瑞医药股份有限公司)标明:腹泻(用药24h后)是本品剂量限制性毒

性反应。在遵从腹泻处理措施的患者中，单药治疗中

有20%发生严重腹泻，联合治疗中有13．1%发生严重

腹泻。有文献报道出现第1次腹泻的中位时间为单药

滴注本品后第5天，在每周联合治疗方案中通常出现第1次腹泻的中位时间为滴注伊立替康后第11天［3］。

本例用药第12天出现重度腹泻，不可控，规律应用易

蒙停，腹泻、恶心、呕吐等消化道症状持续约半个月才

逐渐恢复。

伊立替康导致迟发性腹泻的机制尚不十分清楚，

第一种机制认为是由SN-38对肠黏膜的直接组织损伤

引起，肠道内细菌和羧酸酯酶在此发病机制中起重要

作用，肠道内SN-38通过干扰DNA的Topo-1而对肠黏

膜产生直接损伤;第二种机制认为伊立替康可导致明显的肠黏膜损伤，包括肠壁的增厚、出血、水肿、隐窝数

量减少以及伪膜物质的生成;第三种机制认为伊立替

康增加了结肠环氧合酶-2的表达，从而增加了肠黏膜

和平滑肌细胞对前列腺素E2的分泌，而前列腺素E2可以激活结肠黏膜黏液的分泌和肠道的蠕动，并且通

过抑制Na+-K+-ATP酶活性而影响电解质的吸收、Cl－

通道的开放和失水过程;另外伊立替康增加血栓素A2的生成，从而导致结肠Cl－分泌增加而失水，而前列腺素E2和血栓素A2导致的两次结肠黏膜损伤引起了迟

发性腹泻［4］。另有研究发现，伊立替康诱导肿瘤坏死

因子-α(TNF-α)的生成可以导致化疗后腹泻的发生，

认为TNF-α与伊立替康所致的肠道炎症和损伤有密切的联系［5］。有报道显示，尿苷二磷酸葡萄糖转移酶等

位基因阳性患者与延迟性腹泻的发生呈正相关，此基

因可作为预测胃肠道不良反应的指标［6］。还有报道提

示尿苷二磷酸葡萄糖转移酶等位基因可作为预测毒性

的指标［7］。为预防和减少伊立替康所致不良反应的发

生，在治疗前应行基因型检测，并根据患者的基因分型

给予安全的伊立替康剂量非常重要。

2.2骨髓抑制中性粒细胞减少是伊立替康的剂量

限制性毒性反应，是可逆转和非蓄积的。伊立替康药

物说明书(江苏恒瑞医药股份有限公司)标明:78．7%

的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者(中性粒细

胞计数＜0.50×109/L)占22．6%。在可评价的周期

内，18%出现中性粒细胞计数＜1.00×109/L，其中7．6%中性粒细胞计数＜0.50×109/L，到最低值的中位

时间为8d，通常在治疗第22天时可完全恢复正常。

6.2%的患者(按周期为1．7%)出现严重中性粒细胞减

少症合并发热;10．3%的患者(按周期为2．5%)出现感

染;5．3%的患者(按周期为1．1%)出现严重粒细胞减

少症并感染。贫血的发生率为58．7%。7．4%的患者

出现血小板减少症(＜100×109/L)。在伊立替康上市

后使用中，曾报道1例因抗血小板抗体导致外周血小

板减少症。本例出现Ⅳ度骨髓抑制且三系血细胞减

少，持续时间1个月左右，临床少见。

2.3肝肾功能损害盐酸伊立替康药品说明书(江苏

恒瑞医药股份有限公司)标明:血清中短暂、轻中度转

氨酶及碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率为9．2%、8．1%和1．8%，有7．3%的患者可出现短暂的轻

中度血清肌酐水平升高。文献报道，伊立替康联合顺

铂治疗小细胞肺癌患者可致Ⅰ～Ⅱ度肝肾功能损害，占所

有小细胞肺癌患者的41．4%［8］。有报道UGT1A1*28

纯合变异基因型TA7/7患者出现严重的胆红素升高(＞正常值5倍)［9］。本例出现Ⅱ度肾功能损害，Ⅳ度肝

功能损害(主要是胆红素升高)，且持续1月余才逐渐

恢复正常。

综上所述，盐酸伊立替康的主要剂量限制性毒性

反应是骨髓抑制和延迟性腹泻，若处理不及时可引起

治疗相关死亡［10］，其与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶

家族的表达及活性密切相关［11］。有研究提示，

UGT1A1*28变异体发生骨髓抑制和延迟性腹泻的风险

高于野生型者［12-13］。UGT1A1*6在亚洲人群中呈高表

达，且与伊立替康所致的骨髓抑制和腹泻相关［14-16］。

UGT1A1*28变异体可导致胆红素升高［9，17］。随着药物

遗传学领域的发展，有望通过基因组学技术来预测伊

立替康的毒性，指导临床剂量的选择，以达到个体化治

疗的目标。·28·临床误诊误治２０13年11月第26卷第11期ＣｌｉｎｉｃａｌＭｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｍｉｓｔｈｅｒａｐｙ熏Ｖｏｌ．26熏Ｎｏ．11熏November２０13