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MTX-CF作用机制
甲酰四氢叶酸 （救援剂）
甲氨蝶呤
叶酸
5，10-甲基 四氢叶酸
二 氢
四氢叶酸
叶
酸
还
原
酶
二氢叶酸
脱氧尿苷酸
酸
DNA
脱氧胸苷
HD-MRX-CF-R作用机制
• 血药浓度与疗效
– 穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾） – 常规剂量MTX – 扩散到血运较差的实体瘤中 – 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX
• 疗效 – 大剂量MTX
• 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1效。
– Fourth level » Fifth level
• 毒性
– 肝损害（ALT升高）（58.2%） – 恶心呕吐（73.6%） – 皮疹（41.9%） – 口腔黏膜溃疡（33.3%） – 发热（29.5%） – 乏力（22.5%）
– 大剂量MTX • 一般血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。
– Fourth level » Fifth level
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HD-MTX-CF-R的适应证
• 骨肉瘤： – 术前、术后辅助性化疗为主，复发转移，晚期 无法切除者
• 促使体内MTX尽快排出
这点在用药后1～2日内尤为重要，措施如下：
– 水化
• 鼓励饮水 • 输液 • 尿量维持3000ml/24h以上。
– 尿液碱化
• 口服及静脉输入碳酸氢纳； • 尿pH保持在6.5以上
2019/9/9Biblioteka 9血清甲氨蝶呤浓度
• 血清MTX浓度规律 – 24h：10umol/L – 48h：0.1~1.0umol/L – 72h：<0.1umol/L（安全范围）
– Fourth level » Fifth level
进入细胞内的数量增加 – 有效浓度：0.1mmo1/L以上
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HD-MTX-CF-R
• CF解救
– MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，MTX剂量越 大，滴注时间要缩短，为4～6小时。
CF解救一般在MTX点滴结束后2～24小时开始，6～15mg/m2肌注或静注，每6小时1次，一 般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，即0.1um01/L以下时才能停止。在给予 致死量的10～15倍时，CF须同时或稍后给予。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间不同而 不同，可定时监测血清MTX浓度。及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量 不足而产生严重毒性反应。不提倡口服CF。
• 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以 上的MTX静滴，一般点滴4～6小时，使一段时间内血液中药物 浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到 0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加 还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水 和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般 常规用药为高的疗效。
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MTX
MTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶 酸衍生物
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MTX-CF作用原理
在DNA合成过程中，二氢叶酸还原酶(DHFR)将二 氢叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，后者参与了脱氧 尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反 应。 MTX与叶酸(CF)的结构类似，与DHFR又有高度亲 和力，当二者结合后，阻止FH2还原为FH4，也就影响 了DNA的合成，又因MTX影响氨基酸代谢，使合成蛋白 质也发生障碍，CF是FH4的类似物，进入体内后，转变 为亚甲基四氢叶酸和N10—甲烯四氢叶酸，可参与dTMP 的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所阻断的部位， 使正常的生化反应继续进行，即继续合成DNA及蛋白质， 起到解救作用。
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 HD-MTX-CF-R
• 概念 • 原理 • 解救措施 • 临床疗效与毒性 • 适应证 • 禁忌证
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HD-MTX-CF-R
• 概念 – 常规剂量MTX • 30-40mg/m2 - 大剂量(HD)MTX • 常规剂量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次）
• MTX接触时间和浓度相比，接触时间对细胞中毒严重程度更大
• MTX中毒血药浓度 – 48h：>1.0umol/L – 72h：>0.1umol/L
• 已受抑制的细胞要在MTX<0.02umol/L时才恢复DNA合成能力
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SUCCESS
THANK YOU
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临床疗效与毒性
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HD-MTX-CF-R
• 概念
– HD-MTX
治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨 髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的 继发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以 叶酸解救HD-MTX对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间” 的问题，即胸水、腹水。在这些地方MTX排泄缓慢，容易造成半衰 期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴比 妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长MTX的作用和毒性反应。 因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险境。
• 恶性淋巴瘤 • 淋巴细胞白血病 • KPS评分≥70分
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HD-MTX-CF-R禁忌证
• 禁用
– 肾功能损害
• 视情况禁用或慎用
– 心功能不全 – 浮肿 – 胸腹水 – 肝损害
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HD-MTX-CF-R
• 概念
– 常规剂量MTX
20mg/kg或1.0g/次 – 大剂量MTX
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其他毒性作用的处理
– 口腔黏膜炎
• 原因：减轻了口腔黏膜的再生能力 • 方法
– NS100ml+CF3mg – 200ml/d，无次数限制 – 含漱前，清水清洁口腔 – CF尽量于口腔内停留，并轻轻活动舌头，使舌下、咽颊部、牙龈
均能与药液接触 – 含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下 – 含漱后数分钟内暂不进食、饮水