安徽农业科学，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｈｕｉＡ一．Ｓｃｉ．２０１０，３８（２）：５８８—５９１责任编辑常俊香责任校对况玲玲表观遗传学的研究和发展余丽（保山学院生化系，云南保山６７８０００）
摘要介绍了表观遗传学的形成和发展情况，关键词表观遗传学；ＤＮＡ甲基化；染色质重塑；基因组印记；转基因沉默中图分类号￥３３０文献标识码Ａ文章编号０５１７—６６１ｌ（２０１０）０２—００５８８—０４
ＳｔｕｄｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓＹＵＬｉ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｉｏ—ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢａｏｓｈａｎＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂａｏｓｈａｎ，Ｙｕｎｎａｎ
６７８０００）
ＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｗ∞ｂｒｉｅｆｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ；ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ；Ｃｈｒｏｍａｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ；Ｇｅｎｏｍｉｃｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ；Ｔｒａｒｍｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ
遗传学告诉我们．基因结构的改变会引起牛物体表现型（ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）的改变，而这种改变可以从上代传到下代。然而，近年来的研究表明，现代生物（包括人类在内）从祖先基因组中所获得的生长、发育和进化信息并不仅仅是基因序列。在基因的ＤＮＡ序列不发生变化的条件下，基｜月表达发生的改变也是可以遗传的，导致可遗传的表现型变化，这种表现型变化阕没有直接涉及基冈的序列信息，而是“表观”的（ａｐｐａｒｅｎｔ），因此被称为表观遗传变异（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎ），又叫表观遗传修饰（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）。于是，遗传学的研究又开辟了一个新的领域——表观遗传学（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｅｓ）。表观遗传学指研究不涉及遗传物质核苷酸序列的改变，但可以通过有丝分裂和减数分裂实现代间传递（遗传）的生物现象的遗传学分支领域＾。其研究对象是表观遗传变异，而目前认识到的表观遗传变异主要包括ＤＮＡ甲基化（ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）和染色质重塑（ｃｈｒｏ－ｍａｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）等：１表观遗传学的形成和发展经典遗传学认为，基因既是一个结构单位，又是一个功能单位。基因结构的改变必将引起生物体表现型的改变．几十年来，人们一直认为基因决定着牛命过程中所需要的各种蛋白质和生命体的表型，即中心法则认为的遗传信息为ＤＮＡ—ＲＮＡ一蛋白质（表型）的单向控制流。１９７０年逆转录酶的发现，完善了中心法则（信息能反向流动，即由ＲＮＡ—ＤＮＡ）。双向信息流的发现，使生物从低级到高级、从简单到复杂、从单一到丰富，形成了丰富多彩的生命世界。ＤＮＡ－－，ＲＮＡ一蛋白质的遗传信息流，是生物繁衍后代保持物种稳定的转录信息流，而蛋白质一ＲＮＡ—ＤＮＡ及由蛋白质一ＤＮＡ—ＲＮＡ的信息流，是促使生物不断适应环境，不断进化的必不可少的重要信息流。近几年来，随着研究的不断深入，科研人员发现了大量隐藏在ＤＮＡ序列之中或之外更高层次的遗传信息，也发现了一些无法解释的现象：马、驴正反交的后代差别较大（骡和觖疑）；同卵双生的两人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，其性格、健康等均会出现较大的差异。这并不符作者简介余丽（１９６８一），女，云南保山人，副教授，从事微生物学与遗传学的教学与研究工作。收稿日期２００９－０９－０７合经典遗传学理论预期的情况。目前认为，这些更高层次的基因组信息主要包括非编码ＲＮＡ（ｎｏｎ—ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ）、ＤＮＡ甲基化（ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）和组蛋白修饰、染色体重塑（ｃｈｒｏｍａｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）等表观遗传学
信息（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）。早在１９３９年，Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ就提出了ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ一词，并指出表观遗传与遗传是相对的．主要研究基圉型和表型的关系…。１９７５年，Ｈｏｌｌｉｄａｙ针对ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ提出了更新的系统性论断【２１，他认为，表观遗传学不仅在发育过程，而且也在成体阶段研究可遗传的基冈表达改变，这些改变不涉及ＤＮＡ序列改变，可以通过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，是非ＤＮＡ序列差异的核遗传。凶此，可以认为基因组含有２类遗传信息…：一类是传统意义上的遗传信息，即ＤＮＡ序列所提供的遗传信息，提供生命必需的模板（遗传编码信息）；另一类是表观遗传学信息，它决定了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。表观遗传学是近年来生命科学的重大发现和研究热点之一，目前，该学科已进入主流生物学，推动了遗传学的新发展，并成为一个独立的分支学科：它的发现改变了人们对基凼组的单一认识，即基因组序列不仅包含遗传信息，而且其修饰也可以记载遗传信息。因此，可将表观遗传学（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）定义为：在基因的ＤＮＡ序列没有发生改变的情况下，基冈功能发生可遗传的遗传信息变化，并最终导致可遗传的表型变化。表观遗传有３个特点：①可遗传性，可通过有丝分裂或减数分裂在细胞或个体世代间遗传；②可逆性的基因表达调节（基因活性或功能改变）；③没有ＤＮＡ序列的变化或不能用ＤＮＡ序列变化来解释：２表观遗传学的研究热点表观遗传学的研究内容包括ＤＮＡ甲基化表观遗传、染色质表现遗传、表观遗传基因表达调控、表观遗传基因沉默、细菌的限制性基闲修饰等…。广义上，ＤＮＡ甲基化、基因沉默、基因组印记、染色质重塑、ＲＮＡ剪接、ＲＮＡ编辑、ＲＮＡ干扰、ｘ染色体失活、组蛋白乙酰化等均可归入表观遗传学范畴．而其中任一过程的异常都将影响基冈结构及基因表达，导致某些复杂综合征、多闪素疾病或癌症一ｊ。与ＤＮＡ序列改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这使表观遗 万方数据３８卷２期余丽袁观遗传学的研究和发展５８９
传疾病的治愈显得较为乐观。表观遗传学的主要内容可分为两大类¨Ｊ：一是基因选择性转录表达的调控．主要研究为什么作用于亲代的环境网素可以造成子代基因表达方式的改变，包括ＤＮＡ甲基化（ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ），基冈组印记（ｇｅｎｏｔＩｌｉｃｉｍｐｒｉｔｉｎｇ），组蛋白共价修饰，染色质蕈塑（ｅｈｒｏｍａｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ），基岗沉默（ｇｅｎｅｓｉｌｅｎ—ｃｉｎｇ），休眠转座子激活和ＲＮＡ编辑（ＲＮＡｅｄｉｔｉｎｇ）等；二是基因转录后的调控，研究ＲＮＡ的调控机制，不影响ＤＮＡ的结构，包括基闪组中的非编码ＲＮＡ、微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、反义ＲＮＡ（ａｎｔｉｓｅｎｅｅＲＮＡ）、内含子（ｉｎｔｒｏｎ）、核糖开关（ｒｉｂｏｓｗｉｔｅｈ）等。表观遗传学的研究热点主要有以下几个方面。２．１ＤＮＡ甲基化甲基化是基因组ＤＮＡ的一种主要表观遗传修饰形式，是调节基凶组功能的重要手段。ＤＮＡ甲基化是南Ｉ）ＮＡ甲基转移酶催化Ｓ一腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转变为５一甲幕胞嘧啶（５ｍＣ）的反应。ＤＮＡ甲基化对维持染色体结构具有重要作用，且与ｘ染色体的失活、基因印记和肿瘤的发生和发展密切相关Ｈ１。真核生物体内甲基化状态有３种：持续的低甲基化状态，如持家基因；诱导的去甲基化状态，如发育阶段的一些基因；高度甲基化状态。如女性的ｌ条缢缩的ｘ染色体。ＤＮＡ甲基化的方式主要有２种：腺嘌呤甲基化和胞嘧啶甲基化。胞嘧啶甲基化是在ＤＭＴ（ＤＮＡ甲基转移酶）的作用下，ＣｐＧ（ＣＮＧ，ＣＣＧＧ）位点胞嘧啶Ｃ５位被甲基化；腺嘌呤甲基化是通过ＤＡＭ（ＤＮＡ腺嘌呤甲基转移酶）识别回文序列ＧＡＴＣ，在此位置２条链的腺嘌呤在Ｎ－６位置上同时被甲基化。同时ＳＡＭ转变为ＳＡＨ（Ｓ－腺苷高半胱氨酸）。ＤＮＡ甲基化的生物学意义主要是其影响基因的表达状态：①通过该表达基因调控区ＤＮＡ甲基化程度调控基因转录；②参与基因组防御：通过高度甲基化使外源ＤＮＡ（如转座子）处于沉默状态；③提高环境适应能力：在不改变基因型的情况下产生可遗传的新表型。在脊椎动物中，ＣＧ即ＣｏＧ二核苷酸是ＤＮＡ甲基化发生的主要位点。该位点在基因组中呈不均匀分布并广泛存在＂ｊ。通常把基阂组中富含ＣｐＧ的一段ＤＮＡ称为ｃｐＧ岛（ＣｏＧｉｓｌａｎｄ），其长度为ｌ一２ｋｂ，ＣｐＧ岛主要位于基因的启动子区。基因启动子区的ＣｐＧ岛在正常状态下一般是非甲基化的，当其发生甲基化时，常导致基因转录沉寂，使一些重要基岗如抑癌基冈、ＤＮＡ修复基因等丧失功能，从而导致正常细胞的生长分化调控失常以及ＤＮＡ损伤不能被及时修复，这与多种肿瘤的形成密切相关。如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等众多恶性肿瘤都不同程度地存在一个或多个肿瘤抑制基冈ＣｐＧ岛甲基化。对人类肿瘤的研究表明，伴随着特异基因启动子区的异常高甲基化．整个基Ｉ嗣组中普遍存在低甲基化现象，这种现象主要发生在ＤＮＡ重复序列中．如微卫星ＤＮＡ、长散布元件（ＬＩＮＥＳ）、Ａｌｕ顺序等，这种广泛的低甲基化会造成基因组不稳定，并与多种肿瘤如肝细胞癌、尿道ｌ－皮细胞癌、宫颈癌等的发生有关。另外．当甲基化对印记基困修饰紊乱时会造成印记丢失、抑制和刺激生长的信号失衡，也会引起多种肿瘤发生。但是，ＤＮＡ甲基化改变的可逆性，又为肿瘤的防治提供了新的策略，成为肿瘤治疗的研究热点。２．１．１基冈组印记。经典遗传学认为，等位基因不会困为载于不同的同源染色体而产生不同的效应。但也有例外。如马、驴正反交的后代即骡和觖疑的差别就很大。前者又称马骡，是公驴与母马杂交的后代。体大、耳小而尾部蓬松；后者又叫驴骡，是公马与母驴杂交的后代，体小、耳大而尾毛较少。该现象表明，来源于不同性别亲本的遗传物质在后代表达的功能町能有差别，来自双亲的遗传信息具有不可替代的作用。这就是基冈组印记或遗传印记（ｇｅｎｅｔｉｃｉｍｐｔｉｎｔｉｎｇ），是指来自双亲的某些等位基因子代中由于亲源（父源或母源）不同而呈现差异性表达。来自父亲和母亲的等位基因传递给子代时发生了某种修饰，使子代只表现出父方或母方的一种基因．这种现象即为基冈印记旧１。基冈印记遍布基因组，其内含子比较小，且能在组织中特异性表达。基因印记有父系印记和母系印记之分【７Ｊ。如类胰岛素生长因子．２基因妒（位于７号染色体近端部）在小鼠身体
里是否表达，要看其是否受之于父亲。因为来自母亲的该基因处于失活状态，所以说该基因是被母亲所印记的。相反，１７号染色体上的ｌｇｆ＇２ｒ是被父亲所印记的，因为来自父亲的１９２ｒ处于失活状态，只有其受之于母亲时才在体内表达。被印记的基冈不是基因突变，也不是永久改变，而是一种种系专一性的遗传修饰，是特定位点上的碱基发生了甲基化，父源和母源等位基因具有不同的甲基化谱。而且在一个世代中这种修饰可以改变。印记基因在发育过程中扮演着重要角色，研究发现。许多印记基冈对胚胎和胎儿出生后的生长发育具有重要的调节作用，对人的行为和大脑功能也具有重要影响，印记丢失不仅影响胚胎发育且可诱发胎儿出生后发育异常。从而导致癌症发生。此外，一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记，基因组印记的病变是脐疝一巨舌一巨人综合征（ＢＷＳ）的主要病ｒｘｌ，ＢＷＳ患者表现胚胎和胎盘过度增生、巨舌、巨大发育．儿童期易发生肿瘤。２．１．２性别相关性基闲剂量补偿效应。在性染色体决定性别的生物中，如人类和果蝇，雌性个体的性染色体组成为ＸＸ，雄性个体的性染色体组成为ＸＹ，因而分别称为同配性别（ｆｈｏｍｏｇａｍｅｔｉｃＳｅｘ）和异配性别（ｆｈｏｔｅｒｏｇａ．ｍｅｔｉｃｓｅｘ）。鸡和蚕的ｚ－ｗ型性染色体性别决定体系产生同配的雄性（ＺＺ）和异配的雌性（ＺＷ）。同配性别的２份性染色体（ＸＸ或ＺＺ）和异配性别的一份性染色体（Ｘ或Ｚ；Ｙ或Ｗ）必然潜藏着基因剂量的失衡。于是，在生物进化中就形成了剂量补偿效应（ｆｄｏｓａｇｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔ）渖１，即在性染色体差异性性别决定中，特殊的调控机制保证性连锁基因在同配性别和异配性别中产生相等或大体相等的有效剂量。剂量补偿效应使得人类或其他动物的雌雄细胞中由ｘ染色体基因编码的酶或其他蛋白质表达量一致。不同生物剂量补偿效应的实现方式不同。哺乳动物通过失活雌性细胞中一条Ｘ染色体来实现，因而有了巴氏小体（Ｂａｒｒｂｏｄｙ）。