第２３卷第３期 湖南科技大学学报（自然科学版）
２００８年 ９月 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｖ０１．２３ Ｎｏ．３
Ｓｅｐｔ．２００８
间二氟苯合成工艺的研究
刘俊峰，何激，金玲
（湖南科技大学化学化工学院，湖南湘潭４１１２０１）
摘要：将间苯二胺的冷盐酸溶液缓慢滴加到新制备的亚硝酸钠溶液中，然后加入氟硼酸溶液反应，得到间苯二重氮双氟硼酸
盐（收率９Ｏ％），其适宜的工艺条件为：温度一１４—一１２℃；盐酸（３７％，质量分数）与间苯二胺的摩尔比为１２：１，亚硝酸钠溶液滴加时间
为５Ｏ～７０ ｒａｉｎ，间苯二胺与氟硼酸摩尔比为１：４；然后加入溶剂，进行间苯二重氮双氟硼酸盐的热分解，得间二氟苯，收率达到
７２．２％．与其他工艺相比，热分解反应容易控制，同时避免了焦化等副反应的进行．图２，参７．
关键词：间二氟苯；间苯二胺；Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反应；重氮化
中图分类号：０６２５．２１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２—９１Ｏ２（２ｏ０８）ｏ３一ｏ０９８一ｏ３
间二氟苯是合成高效低毒深度抗真菌药氟康唑Ｉ１］、
氟苯水杨酸等药物和氟喹诺酮系抗菌剂圆的重要中间
体．目前，合成问二氟苯主要采用以间苯二胺为起始
原料的重氮化氟化法、卤素交换法以及１，３一戊二烯
和一氯二氟甲烷共裂解合成法Ｄ＿日．问苯二胺重氮化氟
化法的优点是工艺路线较短，且间苯二胺是一种易获
得的化工原料，因此以间苯二胺为原料合成问二氟苯
在实际应用上可行．芳香族伯胺经重氮化（Ｓｅｈｉｅｍａｎｎ
反应）制成氟硼酸重氮盐，后经热解得到芳香族氟化
物．本文报道了采用问苯二胺为起始原料经重氮化反
应生成双重氮盐，然后有控制地使芳基氟硼酸盐加热
分解生成间二氟苯的反应条件．本工艺在双重氮盐热
分解反应中加入溶剂，使分解生成的产物与溶剂一起
带出，同时使反应器受热均匀，不会局部过热，因此本
方法与其他工艺相比，热分解反应容易控制，同时避
免了焦化等副反应的进行，收率提高．
１ 实验部分
１．１ 实验药品
问苯二胺（ＣＰ）、氟硼酸（ＡＲ）、盐酸（ＣＰ）和亚硝酸
９８ 钠（ＡＲ）．
１．２实验步骤
以问苯二胺为原料制问二氟苯的步骤大体上分
为２步：第一步是问苯二胺的Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反应；第二步
是间苯二重氮双氟硼酸盐的分解．
１．２．１间苯二胺盐酸盐的制备
将质量分数为３７％的浓盐酸缓慢倒人装有一定
量问苯二胺的烧杯中，用玻璃棒不断搅拌至均匀，配
成间苯二胺盐酸盐溶液．
１．２．２二氯问苯二胺重氮盐的制备
将间苯二胺盐酸盐溶液倒人－－＇Ｅｌ烧瓶内，用冰盐
浴冷却控制三口烧瓶内温度在一１２—．５℃；打开机械
搅拌器迅速搅拌，同时将亚硝酸钠溶液缓慢滴人三口
烧瓶中，反应如下：
Ｃ６Ｈ４（ＮＨ３ＣＩ）２＋２ＮａＮＯ２－－＋Ｃ￣Ｈ４（Ｎ２ＣＩ）２．
１．２．３二氟硼酸间苯二重氮盐的制备
取氟硼酸加入到三口烧瓶中，与二氯问苯二胺重
氮盐反应，同时开动搅拌器，控制瓶内温度在一１４～
５℃，反应一段时间后生成棕色二氟硼酸问苯二胺重
氮盐沉淀，反应如下：
收稿日期：２００７—１２－３１ 基金项目：湖南省自然科学基金项目（Ｏ１Ｊ ３０ｏ９） 作者简介：刘俊峰（１９５７一），男，湖南隆回人，教授，主要从事精细化工研究．
维普资讯 http://www.cqvip.com Ｃ６Ｈ４（Ｎ２Ｃ１）２＋２ＨＢ ’厂 Ｃ６Ｈ４（Ｎ２ＢＦ４）２．
反应完毕迅速进行抽滤，并依次用无水乙醇和乙
醚洗涤，将洗涤后固体放置在真空干燥器中干燥４～６
ｈ，得浅棕色粉末状二氟硼酸间苯二胺重氮盐．
１．２．４二氟硼酸间苯二重氮盐的分解
将所得二氟硼酸间苯二胺重氮盐的浅棕色粉末
放人三口烧瓶中，同时加入溶剂，然后将三口烧瓶一
端装温度计，另一端装冷却回流装置．将三口烧瓶放
人电热套中缓慢加热（若加热过快，则有大量白烟生
成，会引起爆炸）．温度控制在１４０ ｏＣ左右．三口烧瓶
中逐渐有自烟生成，经冷却回流．加热５Ｏ～６０ ｒａｉｎ左
右，不再有白烟生成，停止加热．将加热分解后所得产
物倒人圆底烧瓶中，然后加入蒸馏水进行蒸馏，收集
８２～８４℃的馏分．反应如下：
Ｃ６Ｈ４（Ｎ２ＢＦ４）厂＋Ｃ６Ｈ［４Ｆ２＋ＢＦ３＋Ｎ２．
１。３产物分析
产物沸点８２－８４℃，纯度≥９８％，ｎ—Ｄ＝１．４３８ ０（文
献值啊：沸点８２ ８３℃，ｎ。１８：１４４０ １）．产物经气相色谱
分析出现一单峰，。Ｈ ＮＭＲ在６６．７呈现一个多重峰，与
间二氟苯结构一致．
２结果与讨论
２．１ 二氟硼酸问苯二胺重氮盐制备
２．１．１盐酸用量对二氟硼酸间苯二胺重氮盐制备的影响
由图１可知，当间苯二胺与盐酸的摩尔比小于１０
时，二氟硼酸间苯二胺重氮盐的产率较低；当盐酸用
量增大到盐酸与间苯二胺的摩尔比为１２时，二氟硼
酸间苯二重氮盐收率达到最大；盐酸用量继续增大时
二氟硼酸间苯二重氮盐收率无明显变化；当盐酸与间
苯二胺的摩尔比大于１８时二氟硼酸间苯二重氮盐收
率反而下降．因此，若要使二氟硼酸间苯二重氮盐有
较高的收率，必须有足够的酸量和酸度．但由于二氟
硼酸间苯二重氮盐在水中有一定的溶解度，因此浓盐
酸带人的水分对重氮化有不良影响．应尽量减少体系
中的水分，所以盐酸的用量不能太大．在本实验中使用
的是质量分数为３７％的浓盐酸，在其它情况相同的条
件下，间苯二胺与盐酸的摩尔比为１：１２时比较适宜．
２．１．２亚硝酸钠滴加时间对二氟硼酸问苯二胺重氮盐
收率的影响
二氟硼酸间苯二胺重氮盐的制备中，由于反应体 系中先加入了氟硼酸，使得间苯二胺只要一重氮化马
上就能与氟硼酸反应生成重氮氟硼酸沉淀，从而不会
有多少游离的重氮根离子与间苯二胺发生偶合反应．
另外，由于此方法改变了加料顺序，避免了滴加间苯
二胺悬浮液的困难，使得操作更加方便．在滴加亚硝
酸钠过程中要尽量缓慢滴加．若滴加过快则几乎没有
重氮盐生成．２５ ｇ亚硝酸钠溶于７５ Ｔｎｌ水的溶液，滴加
时间为５０—７０ ｒａｉｎ较为适宜．
摩尔比ｎ（浓盐酸） （Ｉ司苯二胺）
图１ 盐酸用量对重氮化反应的影响 Ｆｉｇ．１ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｔｈｅ ａｌｎｏｕｌａｔ ｏｆｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ
２．１．３反应温度对重氮化的影响
重氮化反应是一个放热反应，重氮盐对热不稳定．
因此反应应在低温的条件下进行．一般芳香族伯胺的
重氮化反应温度是０～５℃，而间苯二胺在此温度范
围内只能得到偶合反应的副产物．由图２可知温度控
制在０￣Ｃ以下即可进行间苯二胺的重氮化反应．温度
越低副反应越小，而重氮盐的产率也越高．但当温度
低于一１５℃时，对提高重氮盐的产率已不明显，同时
操作也比较困难．在本实验中将温度控制在一１４—．１２
‘℃范围内进行．
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ｉ ｌ 反应温度，℃一 反应物摩尔比ｎ（问苯二胺） （亚硝酸钠） （盐酸） （氟硼酸）＝１．＇２￣５６：１２Ｍ
图２反应温度对重氮化的影响 ｒｉｇ．２ Ｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ
４间苯二胺与氟硼酸配比对反应产率的影响
氟硼酸与间苯二胺摩尔比对间二氟硼酸间苯二
重氮盐的产率有较大的影响，氟硼酸与间苯二胺的摩
尔比越大，则二氟硼酸间苯二重氮盐的产率就越高． ；。∞ ∞：２
哥娶钼酶蝴¨将厘链晤聪¨ 维普资讯 http://www.cqvip.com 在其他条件相同的情况下，问苯二胺与氟硼酸摩尔比
为１：４时，可得到较多的二氟硼酸问苯二重氮盐．
此外，抽滤温度对二氟硼酸问苯二重氮盐收率的
也有很大影响．若抽滤温度高于一８℃就会引起部分
产物溶解损失，所以在生成二氟硼酸问苯二重氮盐后
应在较低的温度下进行抽滤．
２．２二氟硼酸间苯二重氮盐的分解
分另『Ｊ将１４．２６ ｇ、１６．１９ ｇ和１８．３１ ｇ二氟硼酸间苯
二重氮盐按实验所给方法分解，得到间二氟苯质量分
别为３．５０ ｇ、３．８８ ｇ和４．４２ ｇ；问二氟苯产率分别为
７２．２％、７０．％和６７．９％．如果进一步加强冷却回流效果
控制分解生成的间二氟苯挥发流失，收率可望进一步
提高．
３结论
（１）二氟硼酸间苯二重氮盐的制备必须有足够的
酸度，但浓盐酸带入的水分对重氮化有不良影响，问
苯二胺与盐酸的摩尔比控制在ｌ：１２为宜．
（２）在滴加亚硝酸钠溶液过程中要尽量缓慢滴
加，亚硝酸钠２５ ｇ溶于７５ Ｉｎｌ水的溶液，滴加时间为
５０—７０ｍｉｎ较为适宜．
（３）氟硼酸与问苯二胺摩尔比对问二氟苯的产率
有明显影响，氟硼酸与间苯二胺摩尔比越大，间二氟
苯的产率就越高．本实验选择氟硼酸与问苯二胺的摩
尔比为４：１． （４）在制备二氟硼酸问苯二胺重氮盐时应尽量避
免偶合反应的发生．反应温度应控制在一１４一－１２℃
范围内．
（５）在加热分解二氟硼酸间苯二胺重氮盐过程
中，应缓慢加热，同时产物要充分冷却回流，尽量减少
分解生成的问二氟苯挥发流失．
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ＬＩＵ Ｊｕｎ—ｆｅｎｇ，ＨＥ Ｊｉ，ＪＩＮ Ｌｉｎｇ
（Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｈｕｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｘｉａｎｇｔａｎ ４１１２０１，Ｃｈｉｎａ）
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１，３－Ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｗａｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｏｌｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ ａｎｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ，ｔｈｅｎ ｆｌｕｏｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｗａｓ ａｄｄｅｄ，ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｉｓ（１，３－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ）－ｆｌｕｏｂｏｒａｔｅ ｉｓ ９０％
ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｆａｌｌｏｗｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｉｓ－１４—１２℃，ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ（３７％，ｍ）ｔｏ ｍ—ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ（ｍｏｌｅ）ｉＳ １２：ｌ，ｔｈｅ ｄｒｏｐ ｔｉｍｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ ｉｓ ５０—７０ ｍｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ
ｍ—ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｔｏ ｆｌｕｏｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ １：４（ｍｏｌｅ）．Ｔｈｅｎ．ａｄｄｅｄ ａ ｓｏｌｖｅｎｔ ｗｈｅｎ ｔｈｅ ｔｈｅｒｍａｌ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｂｏｖｅ
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Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍ－ｄｉｌｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ；ｍ－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ；ｓｃｈｉｅｍａｎｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ；ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ
Ｂｉｏｇｒａｐｈｙ：ＬＩＵ Ｊｕｎ－ｆｅｎｇ，ｍａｌｅ，ｂｏｍ ｉｎ １９５７，ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．
１００ 维普资讯 http://www.cqvip.com