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图 ４ Ｃｌ ｋ等 合成 氟 苯 尼 考 反 应 式 ａ ｒ
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酰 化 五 步 反 应 最 后 得 到 氟 苯 尼 考 ， 化 了步 骤 ， 低 了 原 料 简 降 成 本 ， 化 后 收 率 可 达 ７ ， 应 式 如 图 ６所 示 。 优 ８ 反
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１ 前 言
氟 苯 尼 考 （ ｌｒｅ ｉ １ Ｆ ｏ ｆｎ ｏ ）又 称 氟 甲砜 霉 素 、 砜 尼 可 ， ｃ 氯 化 学 名 称 为 ［ 一 Ｒ’ Ｓ ） 一 ，－ 氯 Ｎ ［ 一 甲 基 一一 基一 一 ４ Ｒ （ ， ’］２ ２二 一 １氟 ２羟 ２（一 甲基 磺 酰 ） 基］ 苯 乙基 乙 酰 胺 （ 构 如 图 １ ， 由美 国 Ｓ ｈ ｒ 结 ）是 ｃ ｅ— ｉｇ Ｐｏ ｇ ｎ — ｌｕ ｈ公 司 于 ２ ０世 纪 ７ Ｏ年 代 末 ， 寻 求 更 好 的 氯 霉 素 为
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氢 化 钾 还 原 、 碳 酸钾 的 存 在 下 与 苯 甲腈 环 合 、ｓ ｉａｗ 试 在 Ｉｈｋ— ａ 剂 氟化 、 解 、 氯 乙 酸 甲 酯 酰 化 来 制 备 氟 苯 尼 考 的方 法 ， 水 二
反 应式 如 图 ３所 示 。使 用 甲砜 霉 素 中 间体 更 为 经 济 、 惠 ， 实
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１ ４・
《 海畜牧 兽 医通讯 》 ２１ 上 ０ ２年 第 ４期
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图 ３ 甲砜 霉 素 中 间体 法 合 成 氟 苯 尼考 反 应 式
１９ ９ ５年 Ｃ ａｋ等 用 Ｄ （ ） ｌ ｒ － ～ 一苏 式 一 ［ 一 （ 对 甲砜 基 ） 苯 基］ 氨 酸 乙 酯 经 硼 氢 化 钾 还 原 、 氯 乙 腈 缩 合 ， 锅 得 到苯 丝 二 一
白质 合 成 而 产 生 抗 菌 作 用 。属 广 谱 速 效 抑 菌 剂 ， 药 性 与 药 耐
◎
合 成技 术 的基 础 上 ， 对 目前 广 泛 应 用 的提 高 氟 苯 尼 考 水 溶 针 解 性 的 物 理 和 化 学 方 法进 行 了 归 纳 总结 。
物 残 留低 ， 菌谱 与 抗 菌 活 性 优 于 氯 霉 素 与 甲砜 霉 素 ， 耐 抗 对 氯 霉 素 及 甲砜 霉 素 的 细 菌 仍 有 抗 菌 活性 ， 大 肠 杆 菌 、 寒 如 伤 沙 门 氏菌 等 ， 其抗 菌 能 力 可 达 甲 砜 霉 素 的 １ ０倍 之 多 ， 目前 是 市 场 广 泛 接 受 的广 谱 、 效 兽 用 抗 菌 药 。 高
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２ 氟 苯 尼 考 原 药
１７ ９ ９年 美 国 Ｓ ｈ ｒ ｇ Ｐ ｏ ｇ ｃ ｅ ｉ ｌｕ ｈ公 司 的 Ｎａ ａ ｈ ｓ ａ 首 ｎ ｇｂ ｕｈ ｎ
次 用 甲 砜 霉 素 在 盐 酸 存 在 下 水 解 ， 用 苯 酐 保 护 氨 基 、 乙 再 二 氨 基 三 氟 硫 （ ＡＳ ） 化 、 合 肼 反 应 、 氯 乙酸 甲酯 酰 来 制 Ｄ Ｔ氟 水 二 备 氟 苯 尼 考 ， 应 式 如 图 ２所 示 。但 此 反 应 去 羟 基 氟 化 反 应 反 收率 低 ， Ｓ 大量 用 于 生产 时 危 害 大 ， 格 贵。１８ ＤＡ Ｔ 价 ９ ０年 Ｓｈ ｒ ｇＰｏ ｇ 公 司 又报 道 了 采 用 甲砜 霉 素 中 间 体 Ｄ （ ） ｃｅｉ — ｌ ｈ ｎ ｕ －一 苏式一［ 一（ 对 甲砜 基 ） 基 ］ 氨 酸 乙酯 为 起 始 原 料 ， 硼 苯 丝 经
Ｎｏ ．
Ａ
表 １ 系列 氟 苯 尼 考 水 溶 性 前药
Ｃｏ ｐ ｕ ｄ ｍ ｏｎ
Ｍｍ Ｘ Ｙ
及 其 各 种 盐类 。研 究 表 明 ， 饰 物 后 的氟 苯 尼 考 磷 酸 酯 极 易 修
溶 于水 （ ７ ０ ｍｇ ｍ１ ， 与 各 种 药 物 赋 形 剂 和 ／ 载 体 配 约 ０ ／ ） 可 或 伍 ， 体 内可 分 解 成 游 离 的氟 苯 尼 考 原 药 ， 用 于 饮 水 剂 、 在 可 注 射 液 等剂 型 。
２ ０ 年 中 国科 学 院 上 海 有 机 化 学 研 究 所 林 国 强 等 “ 用 ０１ 甲砜 霉 素 副 产 物 Ｌ （ ） 苏式 一 ［ 一 （ 一一 一 对 甲砜 基 ） 基 ］ 氨 苯 丝
基 嗯 唑 啉产 物 ， Ｉｈｋ ｗ 试 剂 氟化 ， 醋 酸钾 存 在 下 水 解 ， 经 ｓ ｉａ ａ 在 使 制备步骤 大 幅度 简 化， 收率 仍然 不 高。反 应 式如 图 ４ 但 所示 。
提 高 氟 苯 尼 考 的 生 物 利 用 度 的 目的 。本 文 在 评 述 氟 苯 尼 考
类 衍 生 物 所 研 制 开 发 的产 品 ， 的 结 构 与 氯 霉 素 和 甲砜 霉 素 它 相 似 ， 甲砜 霉 素 的 单 氟 衍 生 物 。 １９ 属 ９ ６年 通 过 美 国 Ｆ Ａ 注 Ｄ 册 登 记 ， 作 用 机 理 与 氯 霉 素 相 似 ， 与 细 菌 ７ Ｓ核 糖 体 的 其 能 ０ ５ Ｓ亚 基 结 合 ， 断 肽 酰 基 转 移 ， 制 肽 链 延 伸 ， 扰 细 菌 蛋 ０ 阻 抑 干
《 海畜牧 兽 医通讯 》 ２ １ 上 ０ ２年 第 ４期
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水溶 性 氟 苯 尼 考 制 备研 究进 展
林 渝 宁 王 晓 中 王 建华
（重 庆 市 畜 牧 科 学 院 重 庆 荣昌 ４ ２６ ０ ４ ０）
【 要】 氟苯 尼 考 作 为 一 种 新 型 广 谱 、 效 的 兽 用 抗 菌 药 ， 床 应 用 广 泛 。但 由 于 氟 苯 尼 考 水 溶 性 差 ， 摘 高 临 市场 上 的 产 品 多为 有 机 溶 媒 溶 剂 而使 其 投 药途 径 受到 很 大 限制 ，因此 开 发 水 溶 性 氟 苯 尼 考 一 直是 兽 药领 域 研 究 的 热 点 。采 用助 溶 剂 、 包合 等 物 理 方 法 和 药 物 前 体 理 论 下 的 结 构 修 饰 性 化 学 方 法 ， 提 高 氟 苯 尼 考 水 溶 性 主 要 方 法 。本 文 在 评 是 述 氟苯 尼 考合 成 技 术 的基 础 上 ， 目前 广 泛 应 用 的 提 高其 水 溶 解 性 的 物 理 和 化 学方 法进 行 了 归纳 和 总 结 。 对 关 键 词 ：氟 苯 尼 考 ；合 成 ；手性 ； 剂 制
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图 ２ 甲砜 霉 素 法 合 成 氟 苯 尼 考 反 应 式
国 家 科技 支 撑 计 划 ， ０ ７ Ａ ５ Ｂ ５ 重 庆 市 科 技 攻 关 计 划 项 目 。 Ｓ Ｃ２ ０ ＡＢ ０ ３ ２０Ｂ Ｄ １ ０ ； Ｃ Ｔ ０ ９ １４ 。
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因 而 ， 志 宏 等 利 用 手 性 有 机 锌 、 彭 ＹＨ 催 化 方 法 ， Ｉ 苏 ３ 以 ） ＿ 式一一 基 一 对 一 甲砜 基 （ 基 ） 一 ， － 二 醇 为 起 始 原 料 ， ２氨 １［ 苯 ］ １ ３丙
与 二 氯 乙腈 进 行 不 对 称 催 化 合 成 ， 应 式 如 图 ７所 示 ， 幅 反 大 度 提 高 了产 品收 率 ， 低 了 副 产 物 的 生 成 ， 手 性 合 成 氟 苯 降 为
图 １ 氟 苯 尼 考 结构 式
由于 氟 苯 尼 考 在 水 中 微 溶 ， 其 剂 型 选 择 较 为 局 限 ， 使 临 床 应 用 不 便 。众 所 周 知 ， 评价 药 物 制 剂 生 物 利 用 度 时 存 在 在
但 去羟基氟化反应 收率低 ， Ｓ 危 害大 的缺点 仍然 存在 ， ＤＡ Ｔ 故 此后 没 有 见 过 对 此 反 应 的 进 一 步 报 道 。
三个 基 本 参 数 ：Ｔｍ、 ｍ 和 ＡｕＣ。Ｔ 体 现 药 物 的 吸 收 速 Ｃ ｍ
度 ， ＡＵＣ 和 Ｃ 体 现 药 物 的 吸 收量 ， 论 是 吸 收 速 度 还 是 吸 ｍ 无
收 量均 与 药 物 的 溶解 度有 关 。 因此 ， 物 的 溶 解 度 影 响 药 物 药 的 溶 出 速度 ， 物 的溶 出速 度 对 药 物 的 生 物 利 用 度 有 一 定 的 药 影 响 。 为 此 ， 究 更 多 的集 中在 氟 苯 尼 考 结 构 和 制 剂 上 ， 研 以 谋 求 新 型 修 饰 性 前 体 药 物 的设 计 合 成 或 原 料 药 助 溶 和 包 合 改 造 ， 高 水 溶 解 性 ， 善 和 拓 展制 剂 范 围 和 给 药 途 径 ， 到 提 改 达