胰岛素抵抗机制的新认识 【摘要】肥胖导致的胰岛素抵抗（IR）是T2DM和心血管疾病的主要危险因素。过去10年的研究结果显示，肥胖患者的许多内分泌、炎症和细胞内在信号通路发生了异常。这些因素中可能只有其中的一个起主要作用，但它们之间都是互相关联的，并且在胰岛素抵抗的病理生理过程中存在动态相互作用。了解这些体系的生物学行为将为我们提供关于预防和治疗IR及与其相关疾病的新信息。北京301医院内分泌科母义明

【关键词】 胰岛素抵抗；炎症；肿瘤坏死因子；内质网应激

Current conception: mechanism of insulin resistance Zang Li, Mu Yi-ming. Department of

Endocrinology, The General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

【Abstract】 Obesity-associated insulin resistance is a major risk factor for type 2 diabetes and

cardiovascular disease. In the past decade, a large number of endocrine, inflammatory, and

cell-intrinsic pathways have been shown to be dysregulated in obesity. Although it is possible that

one of these factors plays a dominant role, many of these factors are interdependent, and it is

likely that their dynamic interplay underlies the pathophysiology of insulin resistance.

Understanding the biology of these systems will inform the search for interventions that

specifically prevent or treat insulin resistance and its associated pathologies.

【Key words】 IR; inflammatory; TNF a; ER

胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是指外周组织（骨骼肌、脂肪和肝脏）对胰岛素的敏感性降低，表现为外周组织对葡萄糖的摄取和利用障碍。早期胰岛β细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之，胰岛β细胞功能会逐渐衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病的发生。IR可以与中心性肥胖、高血压、血脂紊乱等病症并存，共称为代谢综合征。肥胖是IR和代谢综合征发生发展的重要危险因素，脂肪组织增多和脂肪组织异位分布是导致IR的重要原因。目前认为肥胖可以通过内分泌、炎症和细胞内在信号通路导致IR。

1 内分泌机制

目前大家已逐渐认识到脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，它能够分泌多种具有不同功能的细胞因子，包括游离脂肪酸（FFA）和一系列能通过自分泌、内分泌和旁分泌的方式调节代谢的脂肪细胞因子。许多脂肪细胞因子与IR的发生发展密切相关。其中瘦素（Leptin）和脂联素（Adiponectin）是能够改善IR的细胞因子，而IL-6、TNF a、抵抗素（Resistin）等是能够导致和加重IR的细胞因子。

1.1 FFA 研究者们早就发现肥胖个体的血清FFA含量普遍升高，这主要是由于脂肪细胞肥大后FFA分泌增多所致。之前大家曾认为脂肪细胞分泌的FFA的功能就是为身体其它组织提供能量，直到40年前，Randle[1]等首次提出：FFA可以作为内分泌因子调节靶组织代谢，他认为肥胖所致IR可以用循环中增加的FFA与葡萄糖在胰岛素敏感细胞中竞争氧化代谢来解释。但是随着对FFA与IR的研究不断深入，目前认为FFA导致IR的限速步骤是葡萄糖摄取而不是葡萄糖在细胞内的代谢[2]。最近研究者们发现FFA和它的一些代谢产物，包括酰基-辅酶A (acyl-CoAs)、神经酰胺等，可以作为信号分子激活蛋白激酶，例如蛋白激酶C(PKC)、c-Jun激酶 (JNK)、IкB蛋白抑制因子b（IKKb)等。这些激酶通过增加胰岛素受体底物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路（图 1A）。

1.2 脂肪细胞因子 脂肪细胞也分泌许多具有代谢活性的蛋白质（图 1B）。

1.2.1 瘦素 瘦素基因1994年被成功克隆定位，又称为肥胖基因。瘦素是一种由脂肪细胞合成分泌的“脂肪调节激素”，主要由白色脂肪组织产生，进入血液循环后呈游离状态或与瘦素结合蛋白结合，最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体作用于中枢和外周的多个位点，影响机体许多生理系统和代谢通路。基础研究显示瘦素基因突变时能引起明显肥胖和T2DM[3]。因此说瘦素在肥胖相关的IR中起重要作用。瘦素的主要功能是调控进食和能量消耗，其作用机制是将体内脂肪储存的信息传送到下丘脑和弓状核，通过下调神经肽Y(neural

peptide Y,NPY) 而抑制食欲、减少进食，同时兴奋交感神经、增加能量的消耗从而减轻体重。

1.2.2 脂联素 脂联素是在1995年和1996年由四个不同的实验组用不同的方法发现的脂肪细胞特异性分泌的多肽。脂联素由244个氨基酸组成，结构上类似于补体1q，特异性地在分化成熟的脂肪细胞中表达，在循环血液中的含量较高。临床研究显示血浆脂联素水平与空腹血糖、餐后血糖、空腹及餐后胰岛素水平呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。动物模型研究发现，给予脂联素治疗能改善动物的IR[4]。脂联素基因敲除小鼠易发生早产、饮食诱导的糖耐量受损和IR，并且血FFA含量增加；相反，过表达脂联素的小鼠胰岛素敏感性增加，糖耐量受损减轻，血清FFA含量降低。脂联素可以通过多种途径影响机体的代谢。在肝脏，脂联素能增加胰岛素敏感性，降低脂肪酸的内流，增加脂肪酸的氧化，并且减少肝糖输出[5]。在骨骼肌，脂联素通过激活AMPK刺激葡萄糖利用和脂肪酸氧化。

1.2.3 TNFa TNFa主要由单核、巨噬细胞产生，脂肪和骨骼肌细胞也能少量分泌。TNFa是一种多功能的细胞因子，它除能激活白细胞、介导内毒素性休克、调节炎症及免疫反应外，还与IR密切相关，脂源性和肌源性的TNFa在肥胖所致外周组织IR的病理过程中起重要作用。人体研究结果表明，伴有IR的肥胖个体脂肪组织TNFa mRNA表达及TNFa分泌均增多，且与空腹血浆胰岛素水平及BMI呈正相关，当体重下降时，其表达水平也随之减少。在IR的肥胖者中，除了脂肪细胞的TNFa mRNA表达增高外，肌肉组织的TNFa mRNA表达也较正常人增高。大鼠葡萄糖钳夹实验证实注射TNFa后大鼠的葡萄糖利用率较对照组减少30%，葡萄糖处理能力与TNFa水平呈负相关。基因敲除TNFa发现，对于相同肥胖程度的大鼠，TNFa-/-鼠比TNFa+/+鼠糖耐量受损程度轻，血清胰岛素及FFA水平明显下降[6]。这些实验结果均证实肥胖者TNFa水平升高，并且可以导致IR。TNFa可以通过多种途径导致IR：①TNFa作为炎症因子激活JNK，使AP-1 ( activator protein-1)转录因子的c-Jun磷酸化，导致IRS-1上第307位的丝氨酸残基磷酸化，进而减少IRS-1酪氨酸的磷酸化，抑制PI3K/AKT信号通路，使GLUT-4由胞浆到胞膜的转位减少，抑制细胞对葡萄糖的摄取，产生IR[7]。②TNFa作为炎症因子激活IKKb，IKKb激活后使IкBα磷酸化，NF-кB从IкBα上解离下来，移动到细胞核内，促进多个可诱导IR的靶基因的表达[8]，从而导致IR。③TNFa还能抑制脂肪细胞IRS-1、PPARγ、GLUT-4等基因的转录，导致IR。④TNFa能增加激素敏感性脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞分解，FFA释放，使肝糖输出增加，外周葡萄糖利用减少，间接导致IR。

1.2.4 IL-6 IL-6是一种多效性的细胞因子，它不仅参与炎性反应，还是能量代谢平衡中重要的调节因子。它大部分来源于免疫活性细胞，脂肪和肌肉组织也能产生少量，大约30 %的IL-6来源于脂肪细胞。研究显示IL-6水平升高与IR密切相关。Fernandez-Real等发现在IR状态诸如肥胖、糖耐量减低及T2DM时，血浆IL-6水平较正常者升高2-3倍，在控制体重指数和体脂含量后血浆IL-6水平降低，胰岛素敏感性改善[9]。李伟民等对肥胖的T2DM患者研究发现，血浆IL-6含量升高与胰岛素敏感指数呈负相关[10]。IL-6可以通过多种途径导致IR：①诱导细胞因子信号-3（SOCS-3）蛋白表达，从而抑制IRS-1酪氨酸磷酸化及其信号转导通路，参与IR的产生[11]。②降低GLUT-4的mRNA表达，从而使胰岛素刺激的葡萄糖转运功能降低[12]。③通过影响脂蛋白脂酶的活性，使FFA、TG、VLDL水平增加，引起脂代谢紊乱进而导致IR。④通过抑制脂联素的mRNA表达和分泌导致IR的发生[13]。

1.2.5 抵抗素 抵抗素是2001年由Steppan等人发现的由脂肪细胞特异分泌的一种含有114个氨基酸的肽类激素。在对抵抗素与IR关系的研究中，目前存在不同观点，多数学者认为抵抗素与IR呈正相关。Steppan等发现抵抗素可减弱脂肪细胞、骨骼肌细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性。动物实验表明，高脂饮食喂养可使小鼠抵抗素水平显著升高, 同时伴有肥胖并表现为IR。具有肥胖基因的遗传性肥胖小鼠及具有糖尿病基因的糖尿病小鼠，其体内抵抗素水平高于正常小鼠，在小鼠腹腔内注射重组抵抗素，可使小鼠血糖升高, 而给血糖水平升高的肥胖小鼠注射抵抗素抗体，可使血糖下降，胰岛素敏感性得到恢复[14]。因此认为，脂肪组织沉积使抵抗素表达增加，引起血抵抗素水平升高，从而导致IR。抵抗素引起IR的机制可能为抑制AMPK的活化及磷酸化，从而对肝脏的糖代谢产生影响。还有研究报道抵抗素通过上调胰岛素信号通路的负性调节因子SOCS-3的表达，导致IR。但抵抗素与IR的关系目前仍存在争议。Nagaev等检测了胰岛素敏感性不同的个体及T2DM患者脂肪组织抵抗素基因的表达，发现抵抗素在健康者、IR者及T2DM患者间表达没有明显差异。Fukui和Motojime等研究发现，肥胖时抵抗素mRNA基础表达受抑制，提示抵抗素可能并未直接参与IR的发生。抵抗素与IR的联系还有待进一步研究和探讨。

1.2.6 LRP16 LRP16基因是本实验组首先从健康人外周血淋巴细胞中分离并首先在国际基因BANK中登陆的基因（Gene Bank Accession No: AF202922）。既往的实验结果表明LRP16基因能促进乳腺癌的增殖与转移，并受雌激素受体a（ERa）的调节。近期研究结果发现，过表达LRP16基因的脂肪细胞、肝癌细胞及骨骼肌细胞胰岛素刺激状态下的葡萄糖摄取率降低，表明LRP16基因可能参与了胰岛素外周靶组织IR的产生。LRP16基因能够上调脂肪细胞和骨骼肌细胞TNFa及IL-6的mRNA表达，并且促进细胞IRS-1的丝氨酸磷酸化，抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化和PI3K/AKT信号通路，并使GLUT-4由胞浆到胞膜的转位减少，说明LRP16基因可能是通过上调TNFa及IL-6的表达，加重细胞炎症反应，影响胰岛素信号通路进而导致IR。研究还发现，LRP16基因能够剂量依赖性地抑制PPARg的活性，并能抑制PPARg与GLUT-4的蛋白表达，提示LRP16基因也可能通过抑制PPARg活性导致IR。此外，LRP16基因能够剂量依赖性地抑制PPARa的活性，并抑制PPARa与脂蛋白脂酶（LPL）的蛋白表达，提示LRP16基因还可能通过影响脂代谢间接参与IR的产生。

1.2.7 其它脂肪细胞因子 纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员之一，是纤维蛋白溶解的主要抑制剂，主要是通过抑制组织类型纤溶酶原活化因子来实现的。PAI-1在脂肪细胞表达，也在储存脂肪的间质血管细胞中表达。血清PAI-1水平在肥胖和IR的个体中升高，并且能预测未来发生糖尿病的风险。PAI-1基因敲除的小鼠在高脂饮食时体重增加减少，能量消耗增多，糖耐量异常得到改善，胰岛素敏感性增强。视黄醇结合蛋白4（RBP-4）也与IR的发生密切相关。啮齿类动物中，RBP-4在脂肪组织和肝脏组织中都呈高表达，循环中RBP-4的水平与肥胖和IR密切相关。在人类，RBP-4水平在不同的IR个体中都是升高的。RBP-4升高导致IR机制可能是通过抑制胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取、增加肝糖输出抑制来实现的，但机制还不完全明确。

2 炎症机制

全身慢性炎症在肥胖导致IR的过程中起重要作用[15]。基础实验、临床观察和流行病学调查都显示炎症在IR和T2DM的发病中扮演重要角色[16]。炎症的分子标记物，TNFa、IL-6和CRP在肥胖和IR的个体中明显增高，并且这些分子标记物能预测T2DM的发生。另外，肥胖个体的白色脂肪组织中巨噬细胞聚集，进一步加重了脂肪细胞的炎症反应。脂肪组织中的巨噬细胞（ATM）也能分泌多种前述的细胞因子。有研究表明，在动物模型中抑制脂肪组织中巨噬细胞的聚集能改善动物的IR状况，这说明脂肪细胞中的巨噬细胞在肥胖所致的IR中起重要作用(图1C)。

导致IR的内分泌和炎症机制可以通过几条信号通路互相联系起来(图1D)。c-Jun 氨基末端激酶1（JNK1）是一个可以由TNFa等激活物激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是联系炎症和代谢信号途径的重要激酶。在饮食诱导或基因获得型肥胖动物模型中，脂肪组织、肝脏和骨骼肌中JNK1的活性均增高，而基因敲除JNK1则能改善动物的IR。活化的JNK1通过导致IRS-1