郑州千帆医药GMP咨询文件

题 目 盐酸诺氟沙星生产工艺规程 编码：SC-GYGC-002-00

起 草 人

审 核 人 批 准 人

起草日期 审核日期 批准日期

颁发部门 质量部 颁发数量 4份 生效日期

接收部门 质量部、生产部、生产车间、档案室 共15页

一、目 的：建立盐酸诺氟沙星生产工艺规程，使生产规范化、标准化。

二、适用范围：适用于盐酸诺氟沙星的生产全过程。

三、责 任 者：车间生产人员负责实施，生产部、质量部负责监督。

四、正 文：

1.产品简介

1.1产品名称：

通用名：盐酸诺氟沙星

汉语拼音名：Yansuan nuofushaxing

化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐。

•C6H5NO2

分子式：C16H18FN3O3·C6H5NO2

分子量： 442.45

1.2理化性质：

1.2.1性状：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在空气中能吸收

水分，遇光色渐变深。本品在水中易溶，在甲醇、二甲基甲酰胺中极微溶解，在

乙醇中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在冰醋酸中极微溶解。

1.2.2含量：按干燥品计算，含C16H18FN3O3·HCl不得少于98.1%。

1.3作用与用途：抗菌药。用于革兰氏阴性和阳性细菌感染。

1.4贮藏：遮光，密闭，在干燥处保存。

1.5标准来源：《中国药典》2015年版、《中国兽药典》2015年版 郑州千帆医药GMP咨询文件

2. 生产工艺流程图及生产环境洁净区域划分图

回收 回收

全检

D级区

75%乙醇

搅拌反应诺氟沙星盐酸过滤降温结晶离 心95%乙醇母 液烘 干粉碎、混合内 包 装外 包 装成品入库 郑州千帆医药GMP咨询文件

3. 操作过程及工艺条件

其工艺路线为：

75%乙醇 95%乙醇

诺氟沙星＋盐酸 盐酸诺氟沙星粗品

盐酸诺氟沙星成品

3.1.合成

3.1.1物料配比

物料名称 投料比例 投料量

诺氟沙星 1 300kg

30%盐酸 0.38 80kg

75%乙醇 1.67 500L

3.1.2质量监控员、岗位人员检查反应罐上各种阀门是否关好，设备是否正常、是否已清洁。检查合格方可准备生产。

3.1.3合成岗位人员根据生产指令填写领料单领取物料，注意核对物料的品名、批号、数量等。确认无误后，进行称量配料，处方计算和称量必须双人操作，一人称量、一人复核，并由质量监控员监督。操作过程中，操作人员应及时填写记录。

3.1.4岗位人员按生产指令和工艺要求将500L的75%乙醇（取95%的乙醇395L，加入纯化水105kg，搅匀，即得）加入到反应罐中，开启搅拌，加入300kg诺氟沙星，再加入80kg30%盐酸。

3.1.5升温到65℃，保温60-65℃反应3小时，测pH至应在3.5-4.5，趁热过滤，滤液打入结晶罐。

3.2精制结晶

3.2.1过滤结束后，开启结晶罐冷却水降温。

3.2.2当滤液温度降到5℃以下时，打开罐底放料阀，放料，离心甩滤，用200L的95%乙醇洗涤，再继续离心甩干，停机，出料，即得盐酸诺氟沙星湿品。

3.3干燥

3.3.1车间质量监控员按规定对生产操作间进行检查。

3.3.2岗位人员将湿品装入热风循环烘箱内，开蒸汽加热，温度控制在70-75℃进行干燥，郑州千帆医药GMP咨询文件

干燥约4个小时。操作过程中，操作人员应及时填写记录。

3.3.3生产结束，及时将物料置于清洁干燥的容器内，请化验室取样、检验，然后容器外应挂状态标志，注明物料名称、批号、数量、日期、称量人和复核人，送入中间站。

3.3.4化验室要于请验的当天取样，然后按照本产品的中间产品质量标准进行检验、出具中间产品检验报告。

3.3.5按清场规定及时进行清洁、清场。

3.4粉碎

3.1化验室出具合格的中间产品检验报告书后，质量监控员按规定对生产操作间进行检

查。操作人员按照《粉碎岗位操作规程》、《YK-160摇摆颗粒机机标准操作规程》对物料

进行粉碎进行粉碎，粉碎筛网的目数为80目。

4.1.2 粉碎后的产品装入洁净容器中，容器外应挂物料状态卡，注明名称、规格、批号、

数量、日期、操作者和复核人，生产结束后，转下道生产工序。操作过程中，操作人员

应及时填写操作记录。生产结束及时清洁、清场。

3.5混合

3.5.1粉碎完毕，送入混合室用混合机混合20分钟，出料，装入洁净的不锈钢桶中、加盖，岗位人员在洁净的容器外附上物料状态卡，写明品名、规格、批号、数量、日期和操作者，传入中间站。

3.5.2混合岗位负责人填写请验单，请化验室取样检验。化验室要于请验的当天取样，然后按照本产品的质量标准进行检验。

3.5.3待包装物料在中间站要避免受潮、污染，存放时温度不得高于30℃，相对湿度不得超过65%。。中间产品在中间站存放不得超过48小时。

3.6包装

3.6.1 混合结束，生产部向生产车间下达包装指令。车间质量监控员按规定对包装间进行检查。操作人员根据批包装指令领取标签、塑料袋、纸桶等包装材料。

3.6.2 待包装物料或已包装产品，应按批号的不同，分别贮存，一个包装间不可同时包装两个不同批号的产品，每批包装结束时应保证做好清场工作，防止混批及污染。

3.6.3内包装：将产品按25kg/袋装入塑料袋内（装量控制在25.0-25.5kg/袋），封口，经传递窗进入外包装工序。

3.6.4 外包装：按照包装指令和工艺要求打印标签的批号、生产日期、有效期至，注意印字清晰。对内包装后的产品进行检查，确认装量合格、封口严密后装入纸桶、合格证，在纸桶外壁贴签。 郑州千帆医药GMP咨询文件

3.6.5 外包装过程中，质监员应随时抽检产品包装情况。若不合格，应返工直至合格。合格后每件放入一张合格证，封口。

3.6.6 成品入库：包装结束后，成品暂存在外包室，待收到化验室出具的成品检验合格报告单后，方可到仓库办理成品入库手续，将成品入库。

3.7．母液、乙醇回收：母液、乙醇进行回收使用。

4. 工艺卫生及环境卫生

4.1 车间生产过程中必须保证清洁卫生。

4.2 车间内部必须有足够的面积和空间，室内墙面、地面、顶棚应光滑、无缝隙、不得有颗粒性物质脱落，并能耐受清洗和消毒。

4.3 室内应按工艺流程合理布局，防止原辅料、中间产品、成品交叉污染和混淆，并应设置相应的中间产品贮存室。

4.4 厂房内要有足够的照明设施，并安装在技术夹层内。

4.5 区域卫生要求和清洁卫生标准：生产车间按照GMP要求生产区域划分标准，可划分为一般生产区和洁净区两个生产区域。

4.5.1 一般生产区卫生要求：适用于合成、外包装等工序。

4.5.1.1 光线充足，通风良好，地面整洁，无积水、门窗、墙面、顶棚洁净完好。

4.5.1.2 设备、管道、管线排列整齐并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏现象，定期清洁、维修并做好记录。

4.5.1.3 设备、工具、容器按定位管理要求定位放置并符合清洁标准。

4.5.1.4 生产场所不得吸烟、吃东西，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。

4.5.2 洁净区卫生要求：适用于精烘包等工序。 除符合一般生产区的卫生要求外，还必须符合以下要求：

4.5.2.1 凡本区使用的物料、器具等必须按规定程序净化。凡与药物直接接触的设备、容器具、管道必须洁净，无异物。

4.5.2.2空调设施要有专人维修、保养，发现有下列情况，高效过滤器应与更换。

4.5.2.2.1 气流进度降到最低限度，即使更换初效和中效过滤器，气流速度仍不能增大。

4.5.2.2.2 高效过滤器的风量降到原风量的70％时。

4.5.2.2.3 高效过滤器出现无法修补的渗漏时。

4.5.2.3 应设置通风、采暖、空调、空气净化设施，控制室内的温度、湿度和空气洁净度达到洁净区洁净标准，参看附表洁净区空气净化监测表（4.5.2.5和4.5.2.6）。

4.5.2.4 原辅材料卫生

4.5.2.4.1 进入洁净区的原辅材料、内包装材料、容器及工具均需在缓冲室内对外表面郑州千帆医药GMP咨询文件

进行处理，或剥去污染的外皮，采取有效的消毒措施后通过传递窗或气闸进入洁净区。程序如下：

进入

送出

4.5.2.4.2 运入洁净区内使用的物料应控制在最低限度，经净化程序进出，并且严格记录运入的时间、品名等信息。洁净区不能存放多余的物料及与生产无关的物品。

4.5.2.4.3 洁净区内的物料、容器、工具必须放在不影响或者少影响气流的规定位置。

4.5.2.5 洁净区空气洁净度级别表

洁净级别 尘粒最大允许数/立方米 微生物数最大允许量

≥0.5µm

(粒/m3) ≥5µm

(粒/m3) 浮游菌

（个/m3） 沉降菌

（φ90皿·0.5h）

100级 350，000 0 5 0.5

10000级 350，000 2，000 50 1.5

300000级 10，500，000 60，000 200 5

4.5.2.6 D级洁净区

监测项目 标 准 测定频次

温 湿 度 温度18-26℃；湿度30-65% 1次/班

风速、换气次数 ≥0.25m/s；每小时≥10次 1次/年

压 差 ≥12Pa 1次/班

尘埃粒子 粒径≥0.5μm：≤10，500，000粒/ m3；

粒径≥5μm：≤60，000/ m3 1次/季

微生物数 浮游菌：≤200个/m3

沉降菌：≤5个/皿 2次/年

4.5.3 区域清洁卫生标准 洁

净

室

传递窗

或气闸

原辅料

内包装材料

容器

工具 缓冲间：

1、清洁外皮(或剥去污染外皮、换洁净容器盛装)原辅材料内包装材料

2、采用有效的消毒措施