肺炎链球菌耐药性研究进展和现代　抗生素研发趋势　贲亚猁　。刘德立　’　（１江汉大学，武汉４３００１６；２华中师范大学生命科学学院）　山东医药２０１０年第５Ｏ卷第１７期　

关键词：肺炎链球菌；耐药性；抗生素　中图分类号：Ｒ３７８．１　２　文献标志码：Ａ　文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１０）１７－０１１４４）２　肺炎链球菌是社区获得性感染的常见疾病如肺炎、中耳　炎、脑膜炎、败血病等的主要病原菌。长期以来，因肺炎链球　菌对青霉素高度敏感，青霉素被作为治疗其感染的首选良　药。近年来，由于环境污染，抗生素在临床治疗上的大量使　用及不当使用，导致肺炎链球菌对青霉素和大环内酯类抗生　素表现出很高的耐药性，并呈现逐年增加的趋势，而且出现　对其他抗生素（如喹诺酮类抗生素等）的多重耐药性。　１　肺炎链球菌致病机理　荚膜、细胞壁和质膜是与肺炎链球菌毒力密切相关的三　个主要成分，目前研究较多的肺炎链球菌毒力因子包括荚　膜、细胞壁、表面蛋白等。荚膜是肺炎链球菌的主要毒力因　子，有荚膜的肺炎链球菌毒力比无荚膜的毒力至少强１０５　倍。荚膜的毒力主要表现在能逃避吞噬细胞的吞噬，而对黏　附力并不产生影响。　２肺炎链球菌耐药性研究进展　近几年来细菌耐药现象已成为各国医疗界所面临的严　重问题。目前不仅各种细菌对现有抗生素如青霉素、头孢菌　素、四环素、大环内酯类、氨基糖甙类和喹诺酮类等产生了耐　药性，而且就连药物学家称为是对付耐药菌的“最后一道防　线”的万古霉素在上市后短短几年亦已在医院里分离到万　古霉素低敏感性金黄色葡萄球菌。由于细菌耐药现象的蔓　延，现在发病者众多的流感杆菌引发的肺炎与支气管炎等常　见病已无良药可治。　２．１肺炎链球菌耐药株的分型按照表型和基因型的不同　将肺炎链球菌耐药菌株分为不同的类型。血清分型是最常　见的表型分型方法，根据荚膜多糖免疫性的不同，将肺炎链　球菌分为９ｏ种血清型。世界范围内几乎９０％以上的肺炎　链球菌侵袭性感染是由其中１６种血清型引起的，有１９Ｆ、　２３Ｆ、１９Ａ、６Ｂ、１４、６Ａ等血清型。肺炎链球菌耐药菌株基因　分型常见的方法包括核糖体分型、青霉素结合蛋白基因　ＤＮＡ分型等　。　２．２肺炎链球菌的耐药机制有关资料表明，细菌在逃逸　抗生素或抗菌药物的过程中通常采取改变自身的染色体　（耐药性遗传因子）使抗菌药难以进入其细菌中；分泌出某　・通讯作者　１１４　种酶（如Ｂ－内酰胺酶可使青霉素和头孢菌素开环）从而使抗　菌药物失去活性；细菌体内产生某种耐药排泄泵——可将四　环素之类的药物原封不动地从细菌细胞膜内排出去的特殊　蛋白质；细菌外膜通透性降低使抗生素分子难以进入其膜内　从而保护了细菌的生存等方法。　肺炎链球菌对青霉素等Ｂ．内酞胺类抗生素的耐药机制　主要是通过细菌青霉素结合蛋白基因改变，从而改变细胞壁　上高分子量青霉素结合蛋白结构，减少了其对抗生素分子亲　和性而产生的。肺炎链球菌耐药菌株中有５０％多重耐药。　胡云建等研究了１９９７年至２００２年分３个阶段收集的２７１　株肺炎链球菌对常用抗菌药物的敏感性数据，发现肺炎链球　菌对青霉素耐药率分别为１．２％、２．０％和８．Ｏ％；对大环内　酯类抗生素的敏感性分别为２８．９％、３９．６％和１８．４％；多重　耐药的肺炎链球菌分别为２．４％、３．０％和６．９％等【２】。肺炎　链球菌耐药性呈逐年增加趋势，在不同国家或不同地区其耐　药性也有所不同。２００３年ＡＮＳＯＲＰ多中心研究　的结果显　示肺炎链球菌对红霉素的耐药率分别为：越南８８．３％，台湾　８７．２％，韩国８５．１％，中国香港７６．５％，中国７５．６％。　３现代抗生素药物研究开发的特点与趋势　抗生素是用于治疗各种细菌感染或者致病微生物感染　的药物。抗生素对细菌的直接作用主要是影响细胞壁的形　成、原生质膜的功能、蛋白质合成和核酸代谢等４个方面。　一部分微生物通过基因突变、基因重组、基因获得等方式获　得抗生素基因，导致抗药菌株或微生物出现。医学研究者开　发一种新的抗生素一般需要１０　ａ左右，而一代耐药菌株的　产生只要２　ａ左右的时间。　３．１计算机辅助药物设计、虚拟筛选和药物测试计算机　辅助药物设计是一门新兴的边缘学科，以计算机为工具，充　分利用已有的有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理　论模拟预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现，以　避免盲目性，缩短药物开发周期。佛罗里达大学制药系主任　Ｄｅｒｅｎｄｏｆｆ发现了一种新的方法来预测正在开发的药物能否　产生药效、以及其合适的剂量，将药物（代谢）动力学（对人　体内药物浓度的分析）和药效学（药物消灭细菌的效果）原　理相结合的、称为ＰＫ／ＰＤ方法的研究。　３．２抗生素研发趋势

药物代谢产物研究作为新药开发的　山东医药２０１０年第５０卷第１７期　一种途径，“新”抗生素发现的策略之一是对老的抗生素进　行化学改造。将抗生素产生的基因或基因组进行克隆和表　达也可制造出新的人造抗生素。发展新抗生素的又一策略　是寻找使抗生素失活的酶抑制剂　。科学家还在探索如何　利用现有抗生素加上新型“抗生素增效剂”来提高对付耐药　细菌的能力。多肽抗生素因为抗菌活性高、抗菌谱广、种类　多、可供选择的范围广、靶菌株不易产生抗性突变等原因，而　被认为将会在医药工业上有着广阔的应用前景。天然产物　是开发抗生素新药的一个很重要资源。一个新药的产生大　约要从一万个化合物中筛选出来，因此化合物库中的化合物　就是新药的来源。从中药中开发新药，可以避免无目标地筛　选，可以提高新药的开发效率。　・临床札记・　参考文献：　［１］Ｄｅｎｈａｍ　ＢＣ。Ｃｌａｒｋｅ　ＳＣ．Ｓｅｒｏｔｙｐｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｓｕｓｃｅｐｔｉ—　ｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｌａｅ　ｃａｕｓｉｎｇ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　Ｓｃｏｔ－　ｌａｎｄ，１９９９＿２Ｏ０２［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００５，５４（４）：３２７－３３１．　［２］胡云建，陈东科，宜天芝，等．社区呼吸道感染中肺炎链球菌对常　用抗菌药物敏感性［Ｊ］．中国临床药理学杂志，２００４，２０（４）：２６１—　２６５。　・　［３］Ｓｏｎｇ　ＪＨ，ＣｈａｎｇＨＨ，Ｓｕｈ　ＪＹ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆｔｈｅ　ａｓｉａｎ　ｎｅｔｗ０　ｆｏｒ　ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ　ｏｆ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓ（ＡＮＳＯＲＰ）［Ｊ］．Ｊ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４，５３（３）：４５７　６３．　［４］Ｆｅｍａｎｄｅｓ　Ｐ．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ・ｔｈｅ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｏｆ　ＳＵＣＣＣ￣［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２００６，２４（１２）：１４９７—１５００．　（收稿１３期：２０１０－０１－ｌＯ）　卵巢成熟畸胎瘤腺癌变１例报告　陈曼玲。吴小妹，金松　（海南医学院附属医院，海口５７０１０２）　患者女，２６岁。汉族，农民，未婚。因“下腹部进行性增　大肿物２月余”于２００９年４月２３日收住肿瘤外科。门诊以　“下腹部巨大包块性质待查”收住本院。１４岁月经初潮，周　期３０　ｄ，经期２—３　ｄ，经量中等，无痛经。未婚未育，否认有　性生活史。体格检查：中下腹膨隆，腹肌软，全腹无压痛及反　跳痛，中下腹部可扪及一大小约１５　ｃｍ×１５　ｃｍ肿物，呈分叶　状，表面光滑，活动，边界欠清，无触痛，肝脾肋下未触及，移　动性浊音阴性，肠鸣音３次／　ｎ。双下肢无水肿。肿瘤标记　物甲胎球蛋白（ＡＦＰ）＞３５０　ｎ　ｍｌ，癌胚抗原（ＣＥＡ）１．０　ａｓ／　ｒｎｌ，糖链抗原（ｃＡ）１２５）８８．７０　ｋＵ／Ｌ，ＣＡ１５３　６．５　ｋＵ／Ｌ，ＣＡ１９９　０．０１　ｋＵ／Ｌ。腹部Ｂ超提示右侧腹部可见１个混合性包块，　约１８．８　ｃｍ×１６．０　ｃｍ×１３．６　ｃｍ，边界尚清楚，内回声不均　匀，可见多个不规则囊性暗区，大者８．６　ＣＩＩＩ×６．７　ｃｍ，暗区内　透声差，见密集点状回声。彩色血流显像显示包块内实性部　分可见短杆状彩流。子宫、双侧卵巢未见异常。盆腔可见游　离液性暗区深约１．４　ｃｍ。于２００９年４月２８　１３请本院妇产　科协同行剖腹探查术，术中见腹腔淡黄色腹水２０Ⅱｄ，左侧卵　巢增大，约２０　ｃｍ×１５　ｃｍ×１５　ｃｍ，包膜完整，分叶状，质地中　等，切面灰白色，内有褐色液体。子宫、右侧附件及左侧输卵　管未见异常。术中取腹水未见癌细胞，行左卵巢肿瘤剥除并　快速病理，检查报告为卵巢成熟畸胎瘤，部分细胞增生活跃。　考虑到患者有生育要求，只行左卵巢肿瘤剥除术。肉眼观：　左卵巢囊实性肿物１５　ｃｍ×１５　ｃｍ　ｘ９　ｃｍ，切面灰白色，内有　褐色液体。镜下所见：肿瘤由多个胚层组织构成，可见未成　熟软骨、神经管及腺样结构，可见核仁、核分裂，浸润问质伴　有大片坏死。术后病理报告为左卵巢畸胎瘤恶变（腺癌）。　术后转我科继续化疗等治疗。　讨论：卵巢成熟畸胎瘤起源于具有全能分化的生殖细　胞，其成分包含有外胚层、中胚层及内胚层结构。构成畸胎　瘤的各胚层组织中以外胚层最、　其次为中胚层及内胚层。　卵巢成熟畸胎瘤恶变从不同的，　组织均可发生，恶变率为　ｌ％一２％，最多见的是鳞癌，其　是腺癌和类癌，腺癌变的发　生率文献报道为６．８％一９．５％，肉瘤最少见。　卵巢成熟畸胎瘤腺恶变指的是瘤体内部成分（甲状腺、　胃肠腺组织等）发生腺癌变，组织学检查为腺上皮细胞重度　不典型增生，可见病理核分裂象。由于其癌变发生率低，腺　癌变仅是瘤体内的部分成分发生癌变，术前诊断较困难。综　合文献，以下因素可能有助于本病诊断：①肿瘤体积较大：本　例患者肿瘤直径约１６　ｃｍ。临床上当患者年龄较大，畸胎瘤　体积较大，短期增长较快时应警惕卵巢成熟畸胎瘤腺癌变的　发生。②绝经后畸胎瘤：成熟畸胎瘤好发于生育年龄妇女，　平均３４岁，而卵巢成熟畸胎瘤恶变好发于绝经后。文献报　道绝经后妇女卵巢成熟畸胎瘤恶变患者的发生率明显增高　为１５％一１９％，最小发病年龄为９岁，本例患者仅２６岁。③　肿瘤标记物：由于卵巢成熟畸胎瘤恶变的诊断缺乏特异性　强、敏感性高的肿瘤标记，临床依靠单一的肿瘤标记难以明　确肿瘤的性质，且某些肿瘤标记对不同组织类型的卵巢肿瘤　具有不同的敏感性。据文献报道，当卵巢成熟畸胎瘤患者　ＣＥＡ增高，或ＣＡ１２５明显增高，尤其是ＣＡ１２５和ＣＥＡ同时　增高时（提示多胚层来源），要高度可疑卵巢成熟畸胎瘤腺　癌变可能。本例患者ＡＦＰ和ＣＥＡ均升高。⑤其他：有学者　认为畸胎瘤患者合并甲亢症状，甲状腺功能检测异常，也应　警惕卵巢成熟畸胎瘤腺癌变。　由于卵巢成熟畸胎瘤腺癌变病例少，并且有其特殊性，　大多数病例难以从病理形态上判断明确的组织来源。因此　推荐最佳治疗方案比较困难。一般认为手术首选，但实行个　体化治疗原则。至今对卵巢成熟畸胎瘤腺癌变还没有特别　有效的化疗方案，有待进一步积累临床资料，寻找最佳诊断　治疗方案。有关卵巢成熟畸胎瘤腺癌变的预后相关报道较　少。Ｐｅｔｅｒｓｏｎ综合文献复习报道的１５例卵巢成熟畸胎瘤腺　癌变患者，５例１　ａ内死亡．１例２—４　ａ内死亡，１例１　ａ内失　访，８例随访时间不足。　

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