1 / 3
阿尔兹海默病的发病机制
摘要：阿尔茨海默病（AD ）又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾 病。阿尔茨海默病主要有老年人患病，表现痴呆，并具有进行性和致命，使患者 生活质量大幅下降，极大添加了家庭和社会负担，是一种对人类健康具有极大威 胁的疾病。阿尔茨海默病是当前医学亟待攻克的难题，科学家们正在探索AD的 发病机理和治疗方法。
关键词：阿尔茨海默病、老年斑、神经元纤维缠结
阿尔茨海默病（AD ）是一种不可治愈的、进行性的、致命的退行性神经系 统疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障 碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今尚未明确。 AD会使
得神经细胞大量死亡，脑组织明显萎缩、重量变轻，破坏人的记忆能力和思维能
力。阿尔茨海默病可分为早发性和晚发性两种。 早发性AD比较少见，主要是遗 传因素导致的。大多数患者属晚发性，直接致病因子尚不清楚，随着人体衰老和 环境影响会导致患病。临床上，AD划分为三个阶段：早期、中期、晚期。早期 患者出现记忆力减退；中期性格恶化，行为异常；至V晚期病人生活已不能自理， 无法正常活动⑴。
据统计，全世界65岁以上人口中有500多万患有AD。目前，中国阿尔茨 海默病患者人数已居世界第一，同时也是全球增速最快的国家 /地区之一，2010
年中国阿尔茨海默病患者数就达到了 569万,而只有21%勺患者得到了规范诊断。 随着我国人口老龄化程度的不断加深，老年人口数量占全国总人口数量的比重将 不断增长[2] 0 65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 我国老年人口基数日益庞大，对 AD的研究迫在眉睫。
、阿尔茨海默病的脑病理
AD患者脑的宏观和微观均有明显形态改变，主要是脑萎缩，患者的脑回变 窄、脑沟增宽、脑室变大。脑萎缩始于内嗅皮层，随病情进展逐渐扩展至海马、 内测颞叶、额顶区，而初级感觉和运动皮层（枕叶视皮层、中央前回和中央后回） 相对保留⑻。
但脑萎缩的病人不一定就是AD。阿尔茨海默病的特性是在显微镜下可见淀 粉样蛋白斑（又称老年斑，是 AD的主要病变之一）、神经元纤维缠结、神经元 减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。
1、老年斑
神经炎性斑又称老年斑，是AD的主要病变之一。老年斑是一种细胞外的病 变，共有四种类型⑷：弥散斑，也称前淀粉样沉积，这种不含淀粉样蛋白纤丝的 沉积是老年斑的初始阶段；原始斑，这种夹在正常与异常神经细胞间的聚合物由 少量淀粉样蛋白组成 边界不清楚，大小差别较大，斑内可见少量神经细胞；最后 淀粉样蛋白则完全由淀粉样蛋白物质组成。 这些淀粉样沉积物在脑组织及脑膜 的 微血管上可见，又称血管淀粉样变⑸。
2、神经元纤维缠结 2 / 3
神经元纤维缠结是阿尔茨海默病三种神经元纤维变性的一种， 也是最主要的
表现。神经元纤维缠结的一般特征是胞体内原纤维变粗、扭曲、不规则排列，甚 至成一种绒球状，占据了胞质的大部分，将细胞器及细胞核挤在一起，乃至将其 取代。末期阶段神经元纤维缠结是神经细胞解体后，由于此结构能抗拒酶水解从 而遗留下来。神经元纤维缠结的结构基础是双螺旋纤维，它们是成熟密集排列的 结构，即使在强的变性剂中也很难溶解。
老年斑和神经元纤维缠结是导致痴呆的两个主要病因。老年斑广泛分布于整 个大脑皮层，海马和海马周围则较少。随着痴呆的加重，原始的弥散斑终成为淀 粉样蛋白核心的成熟老年斑。神经元纤维缠结数量与密度将不断增加，在杏仁核、 前脑基液核和脑干蓝斑和中缝大核也会逐步出现。
二、 阿尔兹海默病的分子病理学
1、 B淀粉样蛋白与老年斑
老年斑主要成分是淀粉样物质，它由一种淀粉样蛋白（A B）的多肽构成［5］。
A B是这些年来研究阿尔兹海默病的焦点， 它来源于前体蛋白APP。APP是一种
高度保守的蛋白，在哺乳动物细胞中广泛分布，尤其在中枢神经系统中含量最高。
APP受分泌酶的切割生成A B多肽。
APP有三个酶切位点⑹，可能有两条剪切途径。一个是非 A B途径，生成的 多肽对神经元的损伤有保护作用；另一个 A B途径，A B具有神经毒性，它可导 致细胞内钙平衡失调，降低酶的活性，抑制磷酸化过程并减少 ATP形成，最终 可使细胞死亡⑺。
2、 神经元纤维缠结的组成
神经元纤维缠结是由PHF组成，主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。Tau蛋 白主要存在于神经细胞，是一种与微小管结合的蛋白。 Tau蛋白存在6种同源异
构体，源于mRNA选择性剪切造成。PHF的tau蛋白磷酸化程度高于正常的几 倍。阿尔茨海默病患者的tau蛋白除了高度磷酸化外，还被异常糖化和糖基化。 这些因素使得PHF缠绕螺旋在一起。
三、 影响AD发病的其他因素［8］
1、遗传因素
研究发现家族中患有阿尔茨海默病的，子孙患病的几率大大增高。部分 AD 病例呈遗传性，属常染色体显性遗传。目前已知道 4个遗传位点，在第1、14、 19、21号染色体上。
A B的前体蛋白基因突变导致患病是家族性阿尔茨海默病的一大原因。 APP 的基因在21号染色体上，基因突变的致病机制尚不明确。这些突变利于 A B产 生，有人认为突变使 mRNA不稳定，破坏了翻译调节机制，进而使 A B过量。
2、炎症作用
在老年斑内，除了 A B蛋白外，还可以找到40多种特异蛋白，其中大多种 是与炎症有关的蛋白质。有人提出炎症反应如果超过一定的程度， 将对神经细胞 产生毒性，形成毒性循环。 3 / 3
以前，阿尔茨海默病的胆碱能说一直占着重要地位，特别是 Meynort 基底核
等一些前脑底部细胞群向大脑皮质与海马投射的胆碱能系统。 前脑底部病变能降 低大脑皮质层的乙碱胆碱，引起记忆障碍。
3、铝中毒
流行病学研究显示，饮用水中铝含 量的高低与痴呆死亡率呈正相关。相关 研究发现 AD 患者脑组织中的铝水平较高，铝可导致脑组织 NFT 和老年斑的 形成。
展望：
目前在临床上， 阿尔兹海默病很难治愈， 常见药物包括胆碱能药物、 改善脑
循环或脑代谢的药物、神经保护药物、抗氧化剂、中药等 [9] 。国内外的相关研究 正处于探索积累阶段。 对阿尔兹海默病的治疗是很艰难而富有挑战性的课题， 科 技工作者正不断努力，以求最早解决这一难题。
参考文献：
[1] 宋昕 , 洪羽蓉 , 胡秋莹 . 阿尔兹海默病发病原因及机制的研究进展 [J]. 临床和实验医学 杂志 ,2015,(10):871-873.
[2] 李润辉 . 阿尔兹海默病的研究现状 [ J]. 沈阳医学院学报 ,2013,(03):129-133.
[3] 张 若 辰 , 许 艳 萍 . 阿 尔 兹 海 默 病 相 关 机 制 研 究 进 展 [ J]. 中 国 医 学 工
程,2014,(07):191+193.
[4] 孙磊, 杨莹, 窦彩艳 . 阿尔兹海默病治疗 的研究进展 [J]. 医学信息( 中 旬 刊),2010,(07):1969-1970.
⑸刘冲•阿尔兹海默病相关蛋白 A 3抑制剂的合成与评价[D].清华大学,2010.
⑹闫蓉，常翔，杨从,苏如玉，侯雪芹，张磊，张春霞，方淑环，陈云波，王奇•阿尔兹海默病3 淀粉样蛋白形成和沉积的发病机制及中医药干预的可能途径 [J]. 中药新药与临床药
理,2013,(06):629-632.
[7] 程书珍，苏安英，高丽萍，柴锡庆.阿尔兹海默病中细胞凋亡的机制研究进展 [』.邯郸医
学高等专科学校学报 ，2003，(05):487-489.
[8] 洪霞 . 阿尔茨海默病的危险因素 [ D]. 中国协和医科大学 ，2000.
[9] 刘鹏，赵玉芬，李艳梅.Tau蛋白介导阿尔兹海默病的机理及相关药物 [J].中国科学：化
学，2010，(07):906-913.
(专业文档是经验性极强的领域， 无法思考和涵盖全面， 素材和资料部分来自网
络，供参考。可复制、编制，期待你的好评与关注)