八、2003 美国国立阿尔茨海默病基因研究成立
2008 国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立 2010 AD临床研究数据库成立
包括4000例患者和11项药 物研究
逃不过痴呆的名人
“逃过刺客却没躲过痴呆”
1994年11月5日里根宣布他被诊断 出罹患阿尔茨海默病。 2003年死于肺炎。
罗纳德· 威尔 逊· 里根
VaD可以合并AD（10%-15%）
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鉴别诊 断
2.额颞叶痴呆：
中老年人缓慢出现的人格改变、言语障碍及行为 异常，神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩的一 组痴呆综合征。
包括：Pick病，额叶痴呆，原发性进行性失语。
鉴别诊 断
3.路易体痴呆（DLB）:
进行性痴呆 ① 波动性认知功能障碍 ② 帕金森综合征 ③ 反复发作的以形象生动的视幻觉 很少有家族遗传倾向。病程多在6年左右，病情进展 快于AD。 – 波动性；多有视幻觉和反复意外跌倒。 – 海马及颞叶萎缩与AD相比不明显，对镇静剂高度 敏感。
阿尔茨海默病 Alzheimer’s Disease, AD
邹永彪 副主任医师 QQ:51745857
一、1901-1906 阿尔茨海默病的发现及命名
1906.11月，德国 阿勒斯· 阿尔茨海默医生公布 奥葛斯特· 蒂（女，51岁）的病历。 症状：严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别 人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就 卧床不起，于1906 年因压疮和肺炎导致的重度 感染去世。 尸体解剖：大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分， 在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死 的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。 阿尔茨海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果， 并于1907年被收录进了医学文献。 命名：1910年，以命名和分类大脑疾病著称的 精神病学家埃米尔· 克瑞佩林，提议将此病命名 为阿尔茨海默病。
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临床表现
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临床表现
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临床表现
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临床表现
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临床表现
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病因及发病机制
3、神经血管假说
脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍， 并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害 4、其他 细胞周期调节蛋白障碍 氧化应激 炎性机制 线粒体功能障碍
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病 理 大体病理 脑的体积缩小和重量减轻 脑沟加深、变宽 脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩
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阿尔茨海默病脑组织冠状切面 双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄， 侧脑室相应扩大 20
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辅助检查 1.实验室检查 血、尿常规、血生化检查均正常 CSF检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸 化tau蛋白增高 2.脑电图 早期脑电图改变主要是波幅降低和α节律减慢 病情进展，可逐渐出现较广泛的θ活动 晚期则表现为弥漫性慢波
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辅助检查
3. 影像学
CT检查见脑萎缩、脑室扩大 头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩 SPECT和PET检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤 其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低
鉴别诊 断
4.帕金森病痴呆
有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体 震颤等，约2/3会发展有痴呆。 多巴类药物治疗有效。
鉴别诊 断
5.进行性核上性麻痹（PSP）：
有类似帕金森病样症状，表现步态不稳、步距增 宽、肢体震颤、语言含糊和吞咽困难，可合并有认知 功能障碍，对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学检 查可发现中脑顶盖部和四叠体区明显萎缩。
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诊 断
(1)很可能的AD痴呆 3）支持标准： ①在以知情人提供和正规神经心理测验得到的 信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的 证据； ②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证 据
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诊 断
(2)可能的AD痴呆 有以下任一情况时，即可诊断
1）非典型过程
2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有
阿尔茨海默病研究历史
二、1974--美国国立老年研究所成立 1980--阿尔茨海默病协会成立
阿尔茨海默病研究历史
三、1984 划时代的意义
发现AD患者脑内β-淀粉样沉积， 同时确立AD的诊断标准。
阿尔茨海默病研究历史
四、1986 AD的另一病理标志物磷酸化的tau 蛋白被发现
阿尔茨海默病研究历史
病 理 组织病理学改变 1. 神经炎性斑（neuritic plaques, NP） 2. 神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs） 3.神经元缺失和胶质增生
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病 理
NP NFT
NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结 22
临床表现 AD隐袭起病，持续进行性发展 临床症状可分为两方面： 1.认知功能减退 2.非认知性神经精神症状
病，或非神经系统疾病，或用药证据
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诊 断
2. AD源性MCI的临床诊断标准 （1）符合MCI的临床表现
（2）发病机制符合的AD病理生理过程
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鉴别诊 断
（1）血管性痴呆 （2）路易体痴呆 （3）额颞叶痴呆 （4）帕金森痴呆
（5）进行性核上性麻痹
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鉴别诊 断
1.血管性痴呆(VaD) ① 有脑血管病的高危因素， ② 有卒中病史， ③ 波动性进展或阶梯性恶化， ④ 有局灶性神经系统定位体征， ⑤ 影像学脑血管性病灶。
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MMSE量表
分数在27-30分：正常
分数<47
辅助检查
AD患者画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构
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辅助检查
5. 基因检查
有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基 因检测，突变的发现有助于确诊
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诊 断
2011年AD的诊断标准
五、1987 Aβ前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体 蛋白)基因定位于21号染色体
阿尔茨海默病研究历史
六、1993 第一个由美国FDA批准治疗AD的 药物——他克林（tacroline）上市
非选择性可逆性AchE抑制 剂，易透过血脑屏障，除可抑制 AchE外，也可直接作用于M受体 和N受体，可促进Ach释放，抑制 单胺氧化酶。临床研究表明，该 药可改善轻度AD患者的临床症状， 但因其对肝脏的毒副作用较大， 现已很少应用。
鉴别诊 断 6.克雅氏病（CJD）：
不支持AD的证据
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诊 断
(2)可能的AD痴呆
1）非典型过程
符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条， 但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进
行性下降的客观证据不足。
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诊 断 (2)可能的AD痴呆
2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但 是具有不支持AD的证据：
①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多 发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变； ②有路易体痴呆特征； ③有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾
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临床表现
痴呆阶段
2. 中度 行为和精神异常 人格改变 局灶性脑部症状 癫痫、强直－少动综合征
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临床表现
痴呆阶段
3. 重度 前述各项症状逐渐加重 情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、 卧床，与外界接触能力丧失 四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍 全身并发症
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临床表现
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病因及发病机制 分类：
家族性AD（FAD） 散发性AD（SAD）
家族性AD为常染色体显性遗传
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病因及发病机制 家族性AD的病因 位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突变 位于14号染色体的早老素1（presenilin 1, PS1） 基因突变 位于1号染色体的早老素2（presenilin 2, PS2） 基因突变
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诊 断
(1)很可能的AD痴呆 2）排除标准： ①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存 在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变； ②有路易体痴呆的核心症状； ③有额颞叶痴呆的显著特征； ④有原发性进行性失语的显著性特征； ⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系 统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据
其病程演变大致可以分为 痴呆前阶段 痴呆阶段
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临床表现 痴呆前阶段 轻度认知功能障碍发生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI） 轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment, MCI）
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临床表现
痴呆阶段
1. 轻度 主要表现是记忆障碍
阿尔茨海默病研究历史
七、1996 美国FDA批准多奈哌齐可用于治 疗AD
1997年首先在美国 上市，随后在全球50多个国 家地区上市，是目前全球抗 老年痴呆症药物市场的领军 品种。 2000 利斯的明（卡巴 拉汀）获FDA批准上市治疗 AD。 2001 加兰他敏 获FDA 批准。
阿尔茨海默病研究历史
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病因及发病机制 散发性AD的病因： 载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因， APOEε4携带者是散发性AD的高危人群
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病因及发病机制 AD发病机制，现有多种假说 ： 1、β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说 Aβ的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴 呆发生的起始事件 2、 Tau蛋白假说 过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏 神经元及突触的正常功能