垂体腺瘤的研究进展吕世亭【中图分类号】　R739.41 【文献标识码】　C 【文章编号】　1671-0800(2002)04-0166-03 垂体腺瘤是一种生长缓慢的颅内肿瘤,发病率约1/10万人,占颅内肿瘤的10%。近些年来,随着分子生物学的迅速发展,使得人们对垂体腺瘤的基础研究有了飞速的发展;并且伴随着医学影像学技术、临床内分泌检测手段以及显微外科技术、设备的迅速发展,使得人们对垂体瘤的诊断和治疗手段也有了很大的提高,治疗效果也有很大改善。1　垂体腺瘤的发病机制垂体腺瘤的发病机制至今尚未明确。过去学者们对垂体腺瘤发病机制的认识存在许多争议,主要包括两种假说:一是下丘脑调控失常机理,二是垂体细胞自身缺陷机理。前者认为病因起源于下丘脑,在下丘脑的异常调控下,引起垂体功能亢进、增生以致产生腺瘤;垂体腺瘤只不过是下丘脑-垂体功能失调的表现形式之一。后者则认为是垂体局部因素使垂体细胞功能亢进状态,进而形成腺瘤。两者的争论导致了许多学者对垂体瘤的发病机制进行了大量的研究。目前越来越多学者支持垂体腺瘤始发于垂体本身,因为下丘脑释放激素的过度分泌,极少引起真正的腺瘤形成,而仅仅是刺激相应垂体内分泌细胞增生及相应激素的分泌增加;垂体微腺瘤切除术显示,术后激素亢进症状迅速缓解,长期随访的复发率较低;组织学研究显示垂体腺瘤边缘并无增生的组织包围,表明垂体腺瘤并非下丘脑激素过度刺激所致;对杂合子女性垂体腺瘤患者X-染色体失活分析发现,各种作者单位:310009　杭州・浙江大学医学院附属第二医院作者简介:吕世亭,男,教授,主任医师,中华医学会浙江分会副会长,神经外科分会主任委员,发表学术论文40余篇类型垂体腺瘤均为单克隆起源,而正常的垂体及促肾上腺皮质激素(ACTH)增生组织则为多克隆性;分泌多种激素的垂体腺瘤起源于原始的多潜能祖细胞〔1〕。这些资料使我们对垂体瘤的发生有了更新的认识:垂体瘤是单克隆发生的,即起源于一个原始的异常细胞;继而发生的单克隆扩增或得利于自身突变导致的细胞复制增殖,或得利于外部促发因素的介入及垂体自身的生长因素。因此基因突变可能是肿瘤形成的最根本的始发原因,而下丘脑激素和其他局部生长因子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大及侵润可能起着一定的协同作用。近些年来,随着分子生物学技术不断进步,有关基因突变与垂体瘤的发生相关性的研究也不断深入。目前较为明确的是gsp癌基因与垂体GH腺瘤的密切相关性。gsp基因是由Gsa突变而正式定义的一种新的原癌基因〔2〕。Gsa基因是一个长约20Kb的独立基因序列,由13个外显子和12个内含子组成,其碱基序列和结构功能已基本搞清,其点突变导致Gs蛋白a2亚单位(Gsa)变异〔3〕。Gs蛋白是G蛋白家族中的一员,其功能是将刺激信号从细胞表面受体传递到腺苷酸环化酶的催化单位上,促进环磷酸腺苷(cAMP)的合成。由于生长激素的分泌是cAMP依赖性的,因此Gs蛋白与GH的分泌密切相关;而且越来越多的证据表明cAMP还是一种生长介质,这样,Gs蛋白的改变可能又直接或间接地与肿瘤生长有关〔4〕。许多临床研究发现在垂体GH腺瘤患者中较多的存在gsp突变,而且这种突变仅在肿瘤细胞中被发现而在周围细胞中未发现,并且该突变具有明显的活性。这些结果表明在垂体GH腺瘤的发生发展过程中可能有特异性的gsp原癌基因突变。除了gsp基因外,大量的研究表明ras基因突变以及c2myc基因的异常表达可能与垂体腺瘤的侵袭性发展和恶性程度相关。此外,众多研究也表明许多抑癌基因可能也参与了垂体腺瘤的发生、发展,如多发性内分泌肿瘤1型(MEN-1)基因、周期素依赖激酶(CDK)抑制物p27Kipl基因、成视网膜细胞瘤(Rb)基因、p53基因等。除此之外,近些年的研究表明众多生长因子及其受体、下丘脑释放及抑制激素受体、神经内分泌蛋白7B2等也可能参与了垂体瘤的发生及发展过程。综上所述,

垂体腺瘤的发病机制是一个多种因素共同参与的复杂的多步骤过程,但其确切的机理尚待进一步阐明。2　垂体腺瘤的分类以往按光学显微镜下病理染色的不同将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、嫌色性、混合性四种。由于内分泌学研究的进展,这一分类方法已经不能满足临床需要。Mosa和Baroni于1963年首先提出根据内分泌功能分型,后经许多学者的改进,现分型如下:①有分泌功能的腺瘤:包括单激素分泌腺瘤和多激素分泌腺瘤。②无分泌功能的腺瘤:包括未分化腺瘤和瘤样细胞瘤。最近,KovacsK等〔5〕通过对手术切除的8000例垂体腺瘤的研究后认为,垂体瘤的分类方法应包括五个方面:临床和生化检查,影像学检查,手术所见及组织学检查,免疫组织化学检查,电镜检查。KovacsK认为每一条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生物学表现方面均有重要价值。这一分类标准已被推荐为世界卫生组织的垂661 ModernPracticalMedicine,April2002,Vol.14,No.4

© 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net体瘤分类标准。3　垂体腺瘤的诊断垂体腺瘤的诊断主要依据不同类型腺瘤的临床表现,视功能障碍及其他颅神经和脑损害,以及内分泌和放射学检查,典型的病例不难作出垂体腺瘤的分类诊断。但对早期的微腺瘤,临床症状不明显,神经症状轻微,内分泌检查不典型,又无影像学发现的病例则诊断不易;即使上述四者其一或四种均有改变,亦不一定是垂体腺瘤。所以,既要全面了解病情作多方面的检查,获取资料,综合分析,作出诊断和鉴别诊断,确定是否有肿瘤,是不是垂体腺瘤,还要对肿瘤部位、性质、大小、发展方向和累及垂体周围重要结构的影响程度等进行仔细研究,以便选择治疗方案,

制定治疗措施,包

括手术入路的选择。近些年,随着放射影像学技术(如CT、MRI)的不断进步以及内分泌检测手段的不断革新,都给垂体瘤的诊断提供了强有力的支持。4　垂体腺瘤的治疗垂体腺瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治疗等。根据病情不同选择相应的治疗手段,一般首选手术治疗。4.1　垂体腺瘤的手术治疗　目前常用的有经蝶和经颅入路2种,通过这两种方法,多数垂体腺瘤可被完全切除,有时两种方法亦可联合采用。对于大型非对称性生长的腺瘤,单用一种方法不能完全切除肿瘤,可首先经蝶窦入路切除肿瘤,在短期内再经颅切除残余肿瘤或行放射治疗。4.1.1　经蝶手术　这一技术始于20世纪初期,但早期由于其术野深,术中照明差,且对鞍隔上瘤块切除不彻底,故发展较为缓慢。直到20世纪60年代,Hardy等利用手术显微镜,使术野显露大为改观,使得经蝶入路既能选择性地切除腺瘤,又可保持正常的垂体功能。从而使经蝶手术得以迅速发展。随着显微外科技术的进步和70年代以来术中检测技术(如功能性检测包括术中激素测定,形态学方面检测包括内窥镜的应用、术中超声的应用以及开放MRI检测手术切除程度等)的应用,这一技术有了突破性进展。经蝶手术的适应症及禁忌症:经蝶术式的适应证为:①局限于鞍内或仅向鞍上轻度扩展的垂体腺瘤。②垂体腺瘤向下侵犯蝶窦。③年迈体弱者不能耐受开颅术。禁忌证为:①垂体腺瘤向鞍上扩展,形状不规则。②瘤体大部分居于鞍上。③蝶窦气化不良或青少年蝶窦尚未发育。④副鼻窦及鼻腔有炎症。4.1.2　经颅手术　近20年,由于经蝶入路垂体瘤切除术的普及,经颅手术的比例逐渐减少。但由于垂体瘤的生长及扩展特点,这两种入路仍各有其存在价值。许多患者由于医疗条件限制,垂体瘤发现时常为扩展至鞍上的大腺瘤,因此经颅手术仍有其重要意义。随着显微神经外科技术的发展,经颅手术的安全性和准确性大为提高。在直视开颅手术中,可以更清楚显示肿瘤上极和周围结构的关系,从而有助于这些结构的保护。Patter2son〔6〕认为如果严格操作,经颅手术的并发症和死亡率并不比经蝶手术高。因此近年来开颅切除垂体腺瘤的适应证又有逐渐扩大趋势。4.1.3　手术的并发症　不同的手术方法并发症不同,但经蝶入路手术并发症较少,统计学分析显示更安全。常见的经蝶手术并发症有:①感染,包括脑膜炎、颅内脓肿、静脉窦炎;②脑脊液鼻漏;③下丘脑功能障碍,包括下丘脑直接损伤以及因缺血和血肿引起的继发性损伤所导致的尿崩症等情况;④视力恶化,包括由于视神经和视交叉损伤以及由缺血和血肿引起的继发性损伤;⑤血管性并发症,动脉瘤破裂、颈动脉损伤、颈内动脉海绵窦瘘(CCF)、血管痉挛以及血肿等;⑥经一侧鼻腔入路并发症,包括鼻中隔穿孔、鞍状鼻、蝶窦粘液囊肿、切牙区感觉减退、眶底骨折、鼻出血等;⑦其他,脑积水、气颅、偏瘫、嗅觉缺失、精神状态改变等〔7〕。但术中许多问题可通过相应的手术技巧来避免;此外,临床医生熟悉局部正常解剖结构,术前对患者的详细检查,术中对肿瘤组织的仔细辨认以及细致的止血等都可避免可能的麻烦,如果能达到这些条件,可以说经蝶手术是神经外科最安全且并发症最少的手术。4.1.4　内窥镜在垂体腺瘤切除中的应用　经内窥镜垂体腺瘤切除术,是近年来发展应用的一种手术方式。近几年来国外报道日渐增多,而国内在这方面研究尚不多见。Matula等〔8〕认为通过神经内窥镜,可以发现一般手术显微镜无法观察到的结构。更重要的是,利用内窥镜使显微手术的范围扩大,可以看到后方和周边结构,在神经外科中是一种安全、有效的手术方法。在具体操作上,Yaniv等〔9〕在经蝶垂体腺瘤切除术中采用两阶段操作。第一阶段使用鼻内窥镜切开鼻中隔后1/3,移开梨骨,用内窥镜打开蝶窦后置入扩张器,使用手术显微镜行第二阶段操作。这一方法有利于放置手术显微镜,使双目视野和双手操作更为容易,并且使鼻中隔穿空和上颌部感觉缺失等并发症大大减少。Jho等〔10〕指出,对垂体微腺癌可采用0°内镜,对于扩展至蝶鞍以上的垂体大腺癌则联合使用0°和30°两种内窥镜,有利于切除肿瘤的鞍上部分。JhoHD〔11〕报道,经内窥镜手术后不须填塞鼻腔,患者感觉轻微,半数患者只须住院一天,其治疗效果令人鼓舞。总之,使用鼻腔内窥镜,避免了传统的切开方法及术后鼻腔填塞,患者更快痊愈。内窥镜能使术者看清蝶窦全景,避免损伤周围结构。并且通过改进照明及放大设备,能提供蝶鞍及蝶鞍上区的极佳视野。这为彻底切除肿瘤和保存垂体功能,避免神经血管损伤提供了良好前景。

但内窥镜本身直径较粗,视野仍嫌狭小,变角度能力较差,仍需不断改进;并且目前内窥镜下垂体腺瘤切除手术经验的积累尚不太多,治疗的患者例数也较少,故仍需做不断深入的研究。(下转第169页)761现代实用医学　2002年4月第14卷第4期

© 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net剂量10～35Gy,平均18.8Gy,肿瘤控制率为91.9%,平均生存期13.6±7.9个月。他们认为肿瘤体积小,周边剂量高者,疗效较好,但周边剂量18～24Gy组与25～35Gy组无显著差异,但与周边剂量10～14Gy及15～17组有显著差异,提示肿瘤体积大于15cm3,周边剂量小于18Gy,单纯γ2刀治疗效果不好。5　手术切除及全脑放疗与SRS的比较Patchell曾对单发、位于可手术部位的脑转移瘤采用手术切除加全脑放疗和单纯全脑放疗,并进行了临床随机研究。结果显示:单纯全脑放疗组的中位生存期为15周,局部复发率为52%;采用全脑放疗加手术切除组的中位存活期为40周,局部复发率为20%。说明全脑放疗加手术切除可以降低局部失败率,延长生存期,与单纯SRS治疗结果基本相同,与SRS加全脑放疗结果亦基本相同。但SRS加全脑放疗的优点是患者不经受手术,不住院,费用低。至于全脑放疗的作用目前尚无统一认识,有人认为不采用全脑放疗的肿瘤局部复发率较高,但是对患者的存活时间无明显影响。较好的处理方法是对于放射线敏感的肿瘤如小细胞肺癌、低分化鳞癌,尤其是多发转移瘤,可给予40Gy/4周的全脑放疗。目前有争议的是:对于全身状况良好、无占位反应的单发脑转移瘤采用SRS还是开颅手术?现在认为,对于体积≤15cm3的脑转移瘤,应首选SRS治疗。对于已造成严重神经症状的、体积大的病灶,尤其是幕下的转移瘤,不应首选SRS,可手术切除减压,再配合全脑放疗或SRS治疗。关于SRS治疗剂量问题,对于首次接受立体定向放射外科手术的脑转移瘤患者,国外多主张周边剂量大于25Gy,国内认为至少大于18Gy。6　有关的并发症与颅内原发肿瘤比较,脑转移瘤SRS治疗的并发症相对较少,可分为急性并发症(1周内)、亚急性并发症(1周～6月)、慢性并发症(>6月),总发生率在10%左右。值得一提的是,亚急性期内脑水肿的出现率比胶质瘤及脑膜瘤为低,大部分脑转移瘤原来的瘤周水肿在SRS治疗后1～3月内减轻或消失,水肿多伴随肿瘤的缩小而减轻。脑转移瘤在SRS治疗后长期存活的患者有可能发生脑坏死,邻近脑干的转移瘤也可出现脑神经的放射性损伤,应引起足够的重视。(上接第167页)4.2　垂体腺瘤的放射治疗和药物治疗　放射治疗适用于手术不彻底、术后影像学检查发现肿瘤残存或术后存在持续垂体激素过度分泌的患者。有少数患者一般状况差,不能耐受手术,可直接进行放疗。一般而言,放射治疗有一定的效果且以实质性者较有囊变者敏感。它可以控制肿瘤发展,有时使肿瘤缩小,使视力视野有所改进,但是不能根本治愈。传统的外放射治疗由于其放疗剂量大,并发症较多(如对视神经的损伤),现已少用,而靶点放射治疗是近些年来迅速发展起来的治疗技术(如X2刀,γ2刀),它们通过立体定向手段控制靶点进行放疗,可缩小放疗目标的体积,使放射剂量明显下降,对小的垂体腺瘤或术后小的肿瘤残余可有效治疗,减少术后复发率。放射性同位素的肿瘤内置疗法目前仍存争议。药物治疗的主要目的是减少激素分泌或拮抗激素作用而控制临床症状。目前采用的药物有溴隐停(PRL腺瘤)、赛庚定(ACTH腺瘤)、Sandostatine(TSH腺瘤)、Octreotide(GH腺瘤)等,但均不能消除肿瘤,且需长期服药,停药后可能症状反跳。对无功能腺瘤及垂体功能低下者,可采用各种激素替代治疗。参考文献:[1]　ShimonI,MelmedS.Geneticbasisofendocrinedisease:pituitarytumorpathogenesis.JClinEndocrinolMetab,1997,82(6):1675-1681.[2]　LandisCA,MasterSB,SpadaA,etal.GtpaseinhibitingmutationsactivatethealphachainofGsandstimulateadenylylcyclaseinhumanpituitarytumors.Na2ture,1989,340(6236):692-696.[3]　KozasaT,ItohH,TsukamotoT,etal.Isolationandcharacterizationofthehu2manGsalphagene.ProcNatlAcadSciUSA,1988,85(7):2081-2085.[4]　KlibanskiA.Furtherevidenceforaso2maticmutationtheoryinthepathogene2sisofhumanpituitarytumors.JClinEndocrinolMetab,1990,71(6):1415A-1415C.[5]　KovacsK,SchcithanerBW,HorvathE,etal.TheWorldHealthOrganizationclassificationofadenohypophysialneo2plasms.Cancer,1996,78(3):502-510.[6]　PattersonRH.Theroleoftranscranialsurgeryinthemanagementofpituitaryadenoma.ActaNeurochirSuppl(Wien),1996.6516-6517.[7]　BuchfelderM.垂体腺瘤,德国医学,1999,16(6):312-315.[8]　MatulaC,TschabitscherM,DayJD,etal.Endoscopicallyassistedmicroneuro2surgery.ActaNeurochir(Wien),1995,134(3-4)190-195.[9]　YanivE,RappaportZH.Endoscopictranseptaltranssphenoidalsurgeryforpituitary

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