多奈哌齐的药理作用及其临床应用研究进展

徐学君,徐德琴,汪 骏(武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥 230041)

关键词:多奈哌齐;阿尔茨海默病;血管性痴呆;药理作用;临床应用

多奈哌齐(Donepezil)为六氢吡啶类氧化物,是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂[1],近年来,随着对其药理作用研究的不断深入,其临床应用得到了拓展。本文就其药理作用的研究和临床应用概况综述如下。1 药理作用1.1 胆碱酯酶的抑制作用 多奈哌齐具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用,选择性强,作用时间长。口服给予多奈哌齐后可剂量依赖性地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用,但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响,体外试验结果表明,多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用是丁酰胆碱酯酶的1000倍,对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作用,在脑内多奈哌齐的浓度是血浆内浓度的6~8倍[2]。由于多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性,抑制酶的活性持续时间长且没有外周作用,能够提高中枢神经系统,特别是大脑皮质和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度,从而改善认知功能。动物实验显示,对于低灌注大鼠,多奈哌齐治疗组大鼠胆碱酯酶浓度较模型组显著下降(P<0.05);多奈哌齐治疗组大鼠额叶皮质及海马区胆碱酯酶阳性纤维密度较模型组大鼠显著降低(P<0.05)[3,4]。将聚集态的B-淀粉样蛋白(AB)25~35分别缓慢注射入阿尔茨海默病(Alzheimer.sDisease,AD)模型组和盐酸多奈哌齐组老年大鼠左侧侧脑室中,对照组注入等容积的生理盐水,测定血清胆碱酯酶活性,模型组较对照组血清乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶活性增高(P<0.05),盐酸多奈哌齐组乙酰胆碱酯酶活性下降(P<0.01)、对丁酰胆碱酯酶的活性影响不大[5]。1.2 改善脑血流 正电子计算机断层扫描发现,血管性痴呆(VascularDementia,VaD)患者的脑血流呈现以额叶为中心的弥漫性低下。对VaD患者进行O2-PET检查并与正常老年人比较显示:VaD患者各皮质脑血流、脑氧代谢均低下,以额叶最为显著[6]。多奈哌齐可使脑血流量全面增加,最明显的区域在额叶[7]。Hatip等[8]报道,多奈哌齐可使受损的脑组织作者简介:徐学君,男,硕士,主任药师,主要从事医院药事管理和临床药学工作,E-mai:lxxjchn@163.com局部脑血流量增多,延缓或阻止胆碱能神经元变性、坏死。1.3 降低NR1的表达,提高海马NR2B的表达 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体在中枢神经系统具有重要的生理和病理学作用。它既与短时学习记忆的形成密切相关,又可以产生兴奋性氨基酸毒性作用导致神经元丢失。分布在海马的NMDA受体亚单位主要是R1(NMDAR1,NR1)和R2B(NMDAR2B,NR2B),NR1亚单位是NMDA受体的功能单位,是Ca2+通道的主要调节者,Ca2+含量的增加是激活内源性核酸内切酶而降解DNA的先决条件,是细胞凋亡的启动因素。NR2B是NMDA受体的2型亚单位,在突触可塑性和学习记忆中扮演重要的角色,NR2B在调控神经元生长和迁移方面也具有重要作用。采用对受试大鼠双侧颈总动脉反复夹闭、再通,并腹腔注射硝普钠的方法制备模型,用多奈哌齐溶液灌胃,Y-型迷宫试验观察其行为学改变,用免疫组织化学技术观测大鼠海马神经元NR1、NR2B的表达变化。结果多奈哌齐组大鼠海马CA1区NR1表达明显降低,与模型组比较有显著性差异(均P<0.01),与假手术组比较差异无显著性;NR2B表达较模型组明显增高(P<0.01),与假手术组比较无显著性差异。多奈哌齐有可能通过降低NR1的表达,提高海马NR2B的表达,从而改善拟血管性痴呆大鼠的学习、记忆成绩[9]。1.4 保护海马神经元 实验结果表明,多奈哌齐可通过调整代谢和恢复功能,防治原代神经元损伤[10]。脑缺血后NMDA受体的数量及Ca2+内流明显增加,增加的程度与海马CA1区锥体神经元死亡程度有密切关系,脑内最重要的保护系统是谷胱甘肽(GSH)系统[11]。采用双侧颈总动脉反复夹闭、再通,并腹腔注射硝普钠法制备模型,药物组用多奈哌齐溶液灌胃,用Y-型迷宫试验观察其行为学改变,用免疫组织化学技术观测大鼠海马神经元NMDAR1的表达变化,用DTNB法及紫外分光光度法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)的活力。结果多奈哌齐组大鼠海马CA1区NMDAR1表达明显降低,与模型组比较有显著性差异(P<0.01);GSH-PX、CAT的活力较模型组增高,与假手术组相比无显著性差异(均P>0.05);多奈哌齐组大鼠学习记、忆成绩优于模型组(P<0.01)。实验结果表明多奈哌齐通过降低NMDAR1的表达,提高GSH-PX、CAT活力而保护VaD大鼠海

[21]TengZH,ZhouSY,YangRT,eta.lQuantitationassayforabsorp-tionandfirst-passmetabolismofemodininisolatedratsmallintes-tineusingliquidchromatography-tandemmassspectrometry[J].B-io.lPharm.Bul,l2007,30(9):1628-33.[22]邝荔香,陈敏珠.药理学动物实验插管扎口方式与固定效果探讨[J].安徽医药,2007,11(3):872.[23]XuYA,FanGR,GaoS,eta.lAssessmentofintestinalabsorptionofvitexin-2-''o-rhamnosideinhawthornleavesflavonoidsinratusinginsituandinvitroabsorptionmodels[J].DrugDevIndPharm,2008,34(2):164-70.[24]MasungiC,MenschJ,Dijck-AV,eta.lParallelartificialmembranepermeabilityassay(PAMPA)combinedwitha10-daymultiscreenCaco-2cellcultureasatoolforassessingnewdrugcandidates[J].Pharmazie,2008,63(3):194-9.(收稿日期:2008-11-27)#352#安徽医药 AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal 2009Apr;13(4)马神经元[12]。将80只雄性大鼠,随机分为空白组、假损伤组、模型组、盐酸多奈哌齐组。大鼠双侧海马注射AB1~40复制AD动物模型。分别给予生理盐水和盐酸多奈哌齐灌胃。结果盐酸多奈哌齐可以通过增强CAT、GSH-Px抗氧化酶的活性以抑制过氧化反应,进而提高对自由基清除能力,减少自由基对海马神经元损伤;盐酸多奈哌齐可显著改善AD模型大鼠的学习记忆障碍[13]。1.5 减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用 病理学研究表明,AD病理演变过程可能起始于AB的沉积而导致胶质细胞的激活,最终引起神经细胞的变性坏死,导致记忆缺失、学习障碍,临床表现为老年痴呆症。基础研究表明,多奈哌齐在临床给药浓度下可以减轻AB对小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞的神经毒性作用。在不同时间及采用不同浓度多奈哌齐提前干预AB25-35诱导原代培养的海马神经元。结果多奈哌齐预处理组神经元烟碱型乙酰胆碱受体表达明显增加,其平均相对荧光强度明显高于AB25~35损伤组,AB25~35对神经元的损伤减轻[14]。海马内注射AB,制作成老年痴呆模型的大鼠,给予多奈哌齐灌胃,病理学检查显示:大鼠皮质细胞神经数目未见明显减少,核固缩,深染的坏死神经细胞较少,嗜神经细胞现象较模型组减少。海马神经细胞层次清楚,排列整齐,细胞数目未见明显的减少,少见坏死细胞[15]。2 临床应用研究2.1 治疗阿尔茨海默病 阿尔茨海默病又称老年痴呆,是一种以获得性、进行性记忆减退、认知功能障碍及行为异常为特征的神经退行性疾病[16]。以不可逆进行性记忆减退和认知、语言功能障碍为主要临床表现的一种神经系统变性疾病。龙丹等[17]对21例AD患者给予多奈哌齐5mg,qd,8周为1个疗程。治疗前、后分别测定简易智能精神状态检查量表(MMSE)及日常生活活动能力量表(ADL)。结果治疗后MMSE分值明显提高(P<0.01),ADL分值下降(P<0.05)。患者的认知及记忆功能明显改善。范廷俊[18]将45例AD患者随机分为治疗组24例(口服盐酸多奈哌齐与脑复康)、对照组21例(口服脑复康),治疗12周,以MMSE、AD评定量表认知部分次级量表(ADAS-Cog)、ADL分数评定疗效。结果与治疗前比较,治疗12周两组MMSE评分升高,ADAS-Cog、ADL评分降低。治疗后治疗组MMSE、ADAS-Cog、ADL评分变化更明显,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),表明盐酸多奈哌齐治疗AD安全、有效。2.2 治疗血管性痴呆 过去对VaD的治疗主要集中在减少其危险因素,未把神经递质水平胆碱能缺陷作为治疗靶点[19]。近年来,胆碱酯酶抑制剂与兴奋性氨基酸受体拮抗剂(NMDA拮抗剂)被认为是最有前景的治疗VaD的药物[20]。任向阳等[21]将60例VaD患者以SAS软件分为治疗组和对照组各30例。治疗组服用盐酸多奈哌齐片5mg,4周后增至10mg,每晚睡前服;对照组服用吡拉西坦0.8g,tid,饭前口服。疗程均为12周。以MMSE和中国修订成人韦克斯勒智力量表(WAIS-RC)为主要评价指标,ADL和临床综合调查表(CGI)为次要评价指标。结果两组MMSE评分在治疗后均明显提高(P<0.01),治疗组提高(2.88?2.85),对照组提高(1.62?2.33)(P<0.05);WAIS-RC评分治疗组治疗后明显提高(P<0.01),对照组治疗前后WAIS-RC评分无显著性差异(P>0.05);两组治疗后ADL和CGI中的疾病严重性(SI)均降低;盐酸多奈哌齐组总有效率为80%,吡拉西坦组为56%,两组药物相关的不良反应差异无显著性。表明盐酸多奈哌齐能改善VaD患者的认知功能,疗效可能优于吡拉西坦。孔岳南等[22]将44例VaD患者随机分为两组,治疗组与对照组各为22例。治疗组口服盐酸多奈哌齐片5mg,qd;对照组口服维生素E100mg,tid,两组患者治疗前及治疗6个月后韦氏记忆量表(WMS)、长谷川痴呆量表(HDS)、ADL得分作为疗效评定。结果治疗组患者治疗后WMS、HDS、ADL分别为(40.16?12.11)、(18.73?6.24)、(20.26?5.41),明显优于对照组,且与治疗前积分差异亦有显著性意义(P<0.05)。谭安雄等[23]将58例VaD患者随机分为治疗组30例和对照组28例。治疗组口服盐酸多奈哌齐5mg,qd,连用12周;对照组口服吡拉西坦0.8g,tid,连用12周。用MMSE、HDS、ADL、CGI等评定疗效,采用不良反应量表(TESS)及有关实验室检查评定不良反应。结果治疗12周后,治疗组与对照组比较,MMSE、HDS和ADL总分评定差异有统计学意义。治疗期间两药不良反应均轻微,患者易耐受。表明盐酸多奈哌齐治疗VaD安全、有效。庄晓霞[24]对36例VaD患者采用自身对照研究,患者服用多奈哌齐治疗12周,治疗前及治疗后第4、12周各用MMSE和ADL评定疗效,并进行安全性评价。结果多奈哌齐治疗12周后MMSE评分较治疗前提高3.6分,ADL评分较治疗前下降7.3分,差异均有显著性意义;3例(8.33%)出现轻度不良反应,均为一过性反应。2.3 治疗颅脑外伤后认知功能障碍 脑外伤后认知功能障碍常由颞叶内侧面损伤引起,乙酰胆碱的缺失可能在发病中起主要作用,提高脑内乙酰胆碱含量,有利于改善脑外伤患者的认知功能。康德智等[25]对36例急性脑外伤患者进行随机双盲对照研究。多奈哌齐组21例,常规治疗组15例,常规治疗组治疗包括脱水、降颅压、神经营养药,必要时行手术清除血肿及对症处理,以维生素C作安慰剂;多奈哌齐组除上述常规治疗外,伤后1周内给药;口服多奈哌齐5mg,qd,共3周。于用药前、用药后1周、2周、3周进行MMSE评分和临床观察。结果多奈哌齐组与常规治疗组比较,用药后第2、3周MMSE评分显著升高(P<0.05),3周后多奈哌齐组认知功能障碍完全康复率(94.8%),显著高于常规治疗组(33.33%)(P<0.01),表明早期应用多奈哌齐对改善脑外伤后认知功能障碍安全有效。陆爻忠等[26]将92例重型颅脑外伤患者分为常规治疗组和多奈哌齐治疗组,治疗2个月,检测治疗前后Galveston定向力及记忆遗忘评分和Silvir评分,评估认知功能及检测外周血乙酰胆碱酯酶含量,检测治疗前后的双侧大脑中动脉(MCA)血流速度变化。结果多奈哌齐治疗组与常规治疗组比较,认知功能评分提高、MCA血流速度增加(P<0.05),但血乙酰胆碱酯酶含量无显著变化(P>0.05)。胆碱能神经元广泛分布于大脑皮层及其相关结构,在记忆功能中起重要作用,多奈哌齐通过抑制胆碱脂酶活性增加突触中乙酰胆碱浓度和持续时间,改善神经功能障碍,提高脑外伤患者的认知功能。2.4 治疗帕金森病认知功能障碍 认知功能障碍是帕金森病(PD)常见的临床表现之一,可能与PD患者胆碱能缺陷有关[27]。潘志信等[28]将36例伴认知功能障碍的帕金森病患者,随机分成治疗组和对照组各18例。治疗组给予盐酸多奈哌齐,对照组给予安慰剂,疗程为6个月。结果治疗组认知功#353#安徽医药 AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal 2009Apr;13(4)