江苏预防医学２０１０年３月第２１卷第２期Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｊ　Ｐｒｅｙ　Ｍｅｄ，Ｍａｒｃｈ，２０１０，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．２　・６７・　表２溧阳市民间厨师食品安全卫生知识知晓情况（　）　

３讨论　调查显示本市民间厨师流动性大，缺乏专门卫生规　范、管理难度大，存在着较多问题。其主要表现：①无健　康证，从业者未经健康体检，没有经过从业和卫生方面系　统培训，对食品卫生法规很不了解，普遍缺乏相关的卫生　知识（包括原料采购、生熟分开、餐具消毒、食物中毒知识　等），在食品加工过程中个人卫生行为也达不到相关要　求。②加工场所条件简陋，卫生设施不全；缺乏安全卫生　饮用水；原料存放、加工、制作、就餐都在临时搭建的棚中　

进行，存在着严重的安全隐患。③原料采购无人把关，由　于利益所趋，可能会采购一些来历不明、病死畜禽和水产　品或超过保质期限的食品，甚至有变质食品。　为保证农村自办宴席的食品安全，建议采取以下　对策：①加强农村食品卫生监督网络建设，充实乡镇　（村）食品安全检查员，扩大卫生院防保所食品卫生检　查员队伍，并通过培训明确工作要求。②建立民间厨　师登记制度，加强监督管理，每年召开一次工作会议，　民间厨师每年健康体检一次，未取得健康证不得上岗。　③编写实用可行的培训教材，以乡镇为单位对民间厨　师进行培训，使其提高卫生法制观念和掌握食品卫生　安全知识。④实行农村自办宴席申报备案制度，所有　自办家宴必须由民间厨师向所在地卫生院防保所申报　备案，由卫生检查员或监督员对申报者进行现场指导　和安全监督。⑤开展群众性的法制宣传和健康教育，　普及卫生知识，提升群众的食品卫生安全意识。　

・综述与讲座・　细胞衰老与慢性肝病及对肝纤维化的调节作用　毕丽伟，施伟杰，许瑞安　（华侨大学分子药物学研究所，　福建泉州　３６２０２１）　

【关键词】细胞衰老；慢性肝病；肝纤维化；端粒　【中图分类号１　Ｒ５７５．２　【文献标识码】Ｂ　【文章编号】　

衰老是生物界的普遍规律，细胞作为生物有机体　的基本单位，也在不断地新生和衰老死亡。现在认为　细胞衰老是由多种因素刺激，通过信号转导引起生长　阻滞的一种稳定形式。目前除了衰老机理和老龄化引　起的心脏病，心血管病等的研究外，有报道显示细胞衰　老对肝损伤后肝纤维化有调节作用，因而受到人们的　关注。慢性肝病等所致的持续或反复的肝实质炎症坏　死可引起肝纤维化。肝纤维化会加快慢性肝病进程，　也是肝硬化发生的前奏和必经中间环节。因此，抑制、　阻断甚至逆转肝纤维化对阻止慢性肝病向肝硬化进展　具有重要意义ｌ＿１Ｊ。　１细胞衰老相关机制　目前关于细胞衰老机制至少有３种，即ＤＮＡ损　伤，致癌基因的诱导和端粒的缩短。ＤＮＡ损伤是细胞　衰老根本的、不可逆的因素。致癌基因的诱导研究也　较多，例如致癌基因Ｒａｓ在人或啮齿动物细胞中的表　达导致Ｇ１期捕获，同时伴有ｐ５３和ｐ１６ＩＮＫ４ａ积累。　除了Ｒａｓ，其他的致癌基因还包括Ｒａｆ，Ｍｏｓ，Ｍｅｋ，　Ｍｙｃ和Ｃｙｃｌｉｎ　Ｅ也诱导衰老　２］。其机制是被激活的　致癌基因能引发异常的ＤＮＡ复制，进而引起ＤＮＡ损　伤，导致细胞衰老。引起人们重视的端粒缩短机制正　在研究。端粒是人染色体的末端部分，对于保持线型　染色体的结构和稳定起重要作用。人染色体端粒末端　

Ｄ０Ｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１Ｏ０６—９０７０．２０１０．０２．０４０　基金项目：国家高科技基金（ＡＡ２００５ＡＡ２１６０５０）；福建省自然基金（２ｏｏ７ＪＯｌＯ５）。　收稿日期：２Ｏ１Ｏ—Ｏｌ－２６　作者简介：毕丽伟（１９８３一），女，山东临淄人，在读硕士研究生。　・６８・　江苏预防医学２０１０年３月第２ｌ卷第２期Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｊ　Ｐｒｅｙ　Ｍｅｄ，Ｍａｒｃｈ，２０１０，Ｖｏｉ．２１，Ｎｏ．２　叫ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ，是由ＴＴＡＧＧＧ组成的重复序列（５～２Ｏ　ｋｂｐ）和６个端粒特异蛋白形成的ＤＮＡ蛋白复合　物Ｅ８。人类体细胞每分裂一次端粒ＤＮＡ缩短约５Ｏ～　１５０　ｋｂｐ，缩短到约５～７　ｋｂｐ时停止扩增，成为衰老细　胞。对于肝纤维原细胞的限制长度则是５～６　ｋｂｐ。　将端粒酶逆转录酶（ＴＥＲＴ）基因转染到各种人体细胞　能增加端粒长度并延长细胞的体外复制寿命，这说明　端粒缩短导致了细胞衰老ｌ３］。大部分人体细胞中因端　粒酶逆转录酶（ＴＥＲＴ）表达受抑制，所以缺少端粒酶，　不能维持端粒长度。加快细胞周期周转是端粒变短的　主要机制，从而促使细胞衰老，而氧化应激是端粒缩短　的一个加速器Ｅ　。人类纤维原细胞在高氧环境下，会　过早衰老，并加快端粒限制性片段（ＴＲＦ）缩短到约４　￣ＳｋｂｐＥ引。氧化应激不仅缩短端粒长度，而且在端粒　缩短到危急水平前，就引起细胞过早衰老［４］。线粒体　是活性氧（ＲＯＳ）主要细胞内来源，ＲＯＳ主要产生于呼　吸链。ＲＯＳ也会由ＮＯＸ家族在细胞质中产生＿６］。研　究显示，实验性ＲＯＳ（￣温和Ｈ。（）２处理或谷胱甘肽　耗尽）在细胞中的积累诱导不同细胞类型发生了类似　衰老细胞的生长阻滞，而抗氧化处理能抑制衰老ｌ７］。　２细胞衰老与慢性肝病　丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染被认为是Ｂ细胞淋巴　瘤和肝细胞癌的潜在因素。慢性ＨＣＶ感染的白细胞　端粒比ＨＣＶ病愈者和健康者更短，这可能是由于总　端粒水平低导致的而不是细胞周期周转加快ｌ８］。另　外，肝硬化组织中细胞的端粒比非肝硬化的端粒短，主　要是在肝细胞，而不是星状细胞或淋巴细胞。另有研　究同样证明端粒缩短促成肝硬化的发病，即通过基因　治疗运送端粒酶使细胞继续分裂，避免了肝硬化Ｅ　。　研究表明隐匿性肝炎，可显著推迟端粒缩短和纤维化　进程，其血清丙氨酸转氨酶水平持续正常的ＨＣＶ携　带者的端粒长度和正常对照相似Ｅ　。这些都说明肝细　胞的端粒缩短和衰老与肝硬化组织的纤维化进程相关　ｎ叫；感染ＨＣＶ所诱导的慢性肝损伤可加快端粒缩短，　促成复制衰老机制［＝９］。　有研究显示原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）中损伤的　小胆管的胆管上皮细胞（ＢＥＣｓ），尤其是在慢性非化脓　性胆管炎（ＣＮＳＤＣ）时显示有衰老特征。表现为衰老　相关　一半乳糖苷酶（ＳＡ—ｌ３～ｇａｄ的表达和ｐ１６　如、　ｐ。　ｐｌ，ｗＡｎ的表达增加；ＰＢＣ中损伤的小胆管的端粒缩　短和７一Ｈ２Ｘ—ＤＮＡ一损伤伴随着ｐ１６　、　ｐ２１ａｐ　／ＷＡＦ　表达增加［１１］。　肝癌形成多数发生在肝炎和肝硬化的慢性肝损伤　情况下。肝癌经常发生ｐ５３突变和突变的ｐ５３基因失　活。此外，ｐ１５　，ｐ１６　基因，ｐ２１ａｐ　／ｗＡｎ　等基　因也在肝癌中失活。其原因主要与启动子甲基化表观　遗传机制相关。这是一个重要的ＤＮＡ损伤诱导的衰　老。Ｂｅｌｌａｍｙ等认为在持续再生刺激和缺乏营养或其他　遗传损伤因子的环境下，ｐ５３缺失很可能对细胞的存活　是至关重要的，而这个模型与人类肝癌形成有关。ｐ５３　缺失通过减少细胞对细胞因子的需求并解除ＤＮＡ损伤　诱导的生长阻滞，利于慢性肝病癌变前的发展＿１　。　

３细胞衰老与肝纤维化　肝纤维化的特征是细胞外基质物质沉积包括胶原　蛋白、蛋白聚糖、纤维粘连蛋白等，它们能帮助缩小伤　口位置。由各种肝损伤引起的健康问题，如酒精过度，　病毒性肝炎，毒素等都会引起肝纤维化。肝纤维化是　肝脏对慢性、持续性肝损伤所表现出来的一种“愈合反　应”。急性肝损伤（如ＣＣ１　）所致肝脏纤维增生是机体　对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则多　余的细胞外基质被降解，使肝组织内细胞与基质恢复　正常，因而不会产生肝脏纤维化。但慢性肝病（如　ＨＣＶ，ＰＢＣ等）所致的持续或反复的肝实质炎症坏死　可引起纤维结缔组织大量增生，而其降解活性相对或　绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维　化，而且肝纤维化会加快慢性肝病进程。另外有实验　显示，用ＣＣ１　处理７到９周大的雌鼠，发现最初的衰　老细胞来自激活的肝星状细胞，对于缺少衰老调节因　子的小鼠，星状细胞持续增殖，导致过度肝纤维化，然而　衰老的激活的星状细胞的基因表达谱同离开细胞周期　时的一致，使细胞外基质的分泌减少，增加细胞外基质　降解酶和免疫监控。在体内和体外自然杀伤细胞优先　杀灭衰老的激活的星状细胞，从而有利于肝纤维化的消　除，即衰老程序限制了急性肝损伤引起的肝纤维化ｌＩ　。　

４肝纤维化与肝癌　肝癌中一些基因的失活，主要与启动子甲基化表　观遗传机制相关，这些改变可能在衰老旁路中发挥关　键作用。衰老旁路大多数出现在肝硬化情况下，使一　些细胞逃避衰老控制并开始扩增。在一般情况下，肝　纤维化是可逆的病变过程，但如果不能有效地阻断肝　纤维化，势必导致肝病恶化。新近研究发现细胞衰老　对肿瘤的发展有抑制作用。其原因可能是免疫介导清　除衰老细胞，即衰老诱导了肿瘤缩小；以及端粒酶的消　除限制了ｐ５３基因突变的短端粒的肝癌进程口　。深　入研究发现细胞衰老在急性肝损伤后有限制肝纤维化　发展的作用，提示探索细胞衰老机制对肝纤维化治疗　及肝癌的防治意义重大。　江苏预防医学２０１０年３月第２１卷第２期Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｊ　Ｐｒｅｖ　Ｍｅｄ，Ｍａｒｃｈ，２０１０，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．２　・６９・　综上所述，某些肝病如ＨＣＶ、ＰＢＣ、肝硬化和肝癌　等均发现有细胞衰老。而肝细胞端粒缩短导致衰老发　生并加快肝硬化的纤维化进程。细胞一旦跨越衰老抑　制，就进入不断繁殖，即发展为肝癌。细胞衰老在肝纤　维化及相关肝病中的作用尚未完全清楚，对此进一步的　研究可为肝纤维化治疗及肝癌的防治探索新的途径。　

［参考文献］　许瑞安，陈凌，肖卫东．分子基因药物学［Ｍ］．北京：北京大学医　学出版社，２００８：２７２—３０１．　Ｄｉ　Ｍｉｃｃｏ　Ｒ，Ｆｕｍａｇａｌｌｉ　Ｍ，ｄ＇Ａｄｄａ　ｄｉ　Ｆａｇａｇｎａ　Ｆ　Ｂｒｅａｋｉｎｇ　ｎｅｗｓ：　ｈｉｇｈ－ｓｐｅｅｄ　ｒａｃｅ　ｅｎｄｓ　ｉｎ　ａｒｒｅｓｔ—ｈｏｗ　ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　＿Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００７，１７（１１）：５２９—５３６．　Ｂｏｄｎａｒ　ＡＧ．，Ｏｕｅｌｌｅｔｔｅ　Ｍ，Ｆｒｏｌｋｉｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ　ｏｆ　ｌｉｆｅ－　ｓｐａｎ　ｂｙ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｉｎｔｏ　ｎｏｒｍａｌ　ｈｕｍａｎ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１　９９８，２７９：３４９—３５２．　Ｓｅｋｏｇｕｃｈｉ　Ｓ，Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｔ，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｔｕｒｎｏｖｅｒ　ａｎｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｅｌｏｍｅｒｅ　ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃ．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎ—　ｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００７，２２（２）：１８２—１９０．　Ａｉｋａｔａ　Ｈ，Ｔａｋａｉｓｈｉ　Ｈ，Ｋａｗａｋａｍｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｔｅｌｏｍｅｒｅ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｉｔｈ　Ａｇｅ　ａｎｄ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｉｎ？ａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，２０００，２５６（２）：５７８—５８２．　Ｂｌａｎｃｈｅｔｏｔ　Ｃ，ＢＣ（Ｈ１Ｓｔｒａ　Ｊ．Ｔｈｅ　Ｒ０　Ｎ０Ｘ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ａｎ－