２０１６年第２３期　第４３卷总第３３７期　广　东　化　工　、］ｌ，、ｖ、ｖ．ｇｄｃｈｅｍ．ｔｏｍ　药物共晶及其设计筛选的研究进展　俞丹青　，盛重义　，邹佳新　，　（１．武汉科技大学化学与化］：学院，湖北武汉４３００８１；　陈雷　，李玮　，王志丰　２．南京师范大学环境学院，江苏南京２１００２３）　［摘要］药物共晶是用来改善药物活性成份（ＡＰＩ）的理化性质的一种新兴技术。原料药形成共晶后，可改善其生物利用度、熔点、稳定性、　溶解度和溶出度，同时易于获得知识产权的保护，具有巨大的商业潜力和广阔的应用前景。文章介绍了药物共晶相关的研究进展，包括其制备　方法，表征手段和设计思路等，旨在进一步指导药物共晶的设计筛选，为设计新的药物共晶提供参考思路　［关键词】药物共晶：制备；表征；设计　［中图分类￣－］ＴＱ　［文献标识码】Ａ　【文章编￣］１００７—１８６５（２０１６）２３—００６１—０２　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｅｓｉｇｎ　Ｙｕ　Ｄａｎｑｉｎｇ’，Ｓｈｅｎｇ　Ｚｈｏｎｇｙｉ　，Ｚｏｕ　Ｊｉａｘｉｎ’，Ｃｈｅｎ　Ｌｅｉ‘，Ｌｉ　Ｗｅｉ’，Ｗａｎｇ　Ｚｈｉｆｅｎｇ　（１．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００８　１；　２．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１００２３，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｉｓ　ａｎ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｐｂｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅ￣ｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　ＡＰＩ　ｂｙ　ｆｏｒｍｉｎｇ　ＣＯ—ｃｒｙｓｔａ１．Ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｍｅｌｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆＡＰＩ．Ａｔ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＣＯ—ｃｒｙｓｔａｌ　ｃａｎ　ｇｅｔ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　ｒｉｇｈｔｓ，ｂｒｉｎｇｉｎｇ　ｅｎｏｒｍｏｕｓ　ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｄ　ｂｒｏａｄ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ａｂｏｕｔ　ＣＯ—ｃｒｙｓｔａｌ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｗａｓ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｐｅｒ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｉｔｓ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｓｉｇｎ　ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｉｔ　ａｉｍｅｄ　ｔｏ　ｇｕｉｄｅ　ｔｈｅ　ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏ—ｃｒｙｓｔａ１．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ；ｄｅｓｉｇｎ　在品型药物的制备过程中，为了改善活性药物成分（ａｃｔｉｖｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ，ＡＰＩ）的理化性质和疗效，常将品型药物　制成盐或使之形成络合物。但目前可用于成盐的酸性配位分子种　类少且使用率不高，可用于成盐的碱性配位分子使用率更低…，　在应用上受到一定的限制。因此，药物共晶作为一种新兴的可设　计的药物固体形态受到了越来越多的关注。　药物共晶是活性药物成分（ＡＰＩ）和共晶试￣ｒＪ（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ　ｆｏｒｍｅｒ，　ＣＣＦ）在氢键或其它非共价键的作用下结合而成的晶体。共晶可显　著改善药物的理化性质及生物利用度，还易申请专利，获得知识　产权的保护，打破高价药物的垄断市场。　药物共晶可改变药物的熔点　～Ｉ，提高药物的溶解度和溶出度　【　ｉ改善药物的稳定性，如酸／碱耐受性、吸湿度和热稳定性等　Ｊ，　从而提高药物的生物利辟ｊ度ｌ　。另外，共晶在掩蔽药物味道、改　善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。　１药物共晶的制备　药物共晶制备方法中最常用的是溶液结晶法。Ｃｈｅｒｕｋｕｖａｄａ　等使用溶液结晶法制备了呋喃妥因和氨基苯酸的共晶　Ｊ，形成共　晶后，呋喃妥因的溶解度从８２　ｍｇ／Ｌ增加到２ｌ６　ｍｇ／Ｌ，且在水溶　液中稳定性增强。　另一种常见的共晶制备方法是固态研磨法，即在研钵或球磨　机中通过研磨来制备共晶。Ｘｕ等Ｌ８　采用球磨工艺制备了咖啡因和　柠檬酸共晶体，发现通过球磨的辅助作用，药物晶体的产率、药　效等都得到了。定的提高　在固态研磨过程中滴加溶剂辅助，也　用于制备共晶。　超声法适应性强，操作简单。Ｓｔａｈｌｙ等Ｉｑ１以乙腈为溶剂，用超　声法制备了盐酸氟西汀与苯甲酸的共晶，发现在其他方法难以形　成共晶的情况下，超声法可显著提高共晶产率。　除了上述几种常用方法，不断有新型制备方法用于药物共晶　的制备。ＭｃＮａｍａｒａ等【】ｕｌ用热台法（ｈｏｔ。ｓｔａｇｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）对预防手　术、慢性及神经性疼痛的候选药物ＰＰＣ的共晶进行制备筛选，发　现ＰＰＣ与戊二酸（ＧＡ）生成的共晶ＰＰＣ／ＧＡ溶出速率比原药增加了　１８倍，大大地提高了药物的生物利用度。　近年来，超临界流体法在制备药物共晶方【ｆＩ『的应用得到越来　越广泛的关注。Ｐａｄｒｅｌａ等Ｉ】ｌ】曾用超临界流体法制备了吲哚美辛、　卡马西平、阿司匹林、茶碱和咖啡因等ＡＰＩ与糖精的共品。　２药物共晶的表征　目前，对药物共晶的表征方法主要有单品Ｘ射线衍射法、热　分析法、红外光谱法。　单晶Ｘ射线衍射法是表征共晶的最准确，最权威的方法之一。　毛会林　Ｉ通过单品ｘ一射线衍射准确分析出　码西平与糖精的共　晶结构为两个卡马西平分子问通过酰胺基形成合成子Ｉｌ，剩余部　分分别与糖精分子形成两个０…Ｈ．Ｎ氢键。但该表征方法要求培　养出完美单晶，并不适合所有共晶。　粉末ｘ射线衍射（ＰＸＲＤ）是一种发展较早的药物晶型测定方　法，是利用检测多晶态或粉末固态晶体来获得晶体结构。杨彩琴　等Ｉｌ－ｊｌ通过原料与共晶的ＸＲＤ谱图分析，发现共晶在ｌ２．５８。，　１３．７８。，１６．８４。，２０．８５。，２４．９９。，２７．Ｏ７。处出现了不同于ＡＰＩ与　ＣＣＦ的新峰，ＣＣＦ在８＿３４。处的最强峰消失，证实双苯氟嗪盐酸　盐和苯甲酸间形成了新的物相。　红外光谱法可对共晶样品进行定性分析，当组分通过氢键等　化学键形成共品后，其化学键吸收峰会发生相应偏移，据此判断　是否形成共品。叶婵娟【ｌ　在制备吡嗪酰胺与己二酸、癸二酸、反　式乌头酸、柠檬酸的共晶过程中，通过比较ＡＰＩ和ＣＣＦ与共晶的　红外谱图，发现形成共晶后，吡嗪酰胺中Ｎ—Ｈ键的伸缩振动峰，　Ｃ＝Ｏ伸缩振动峰．Ｃ。Ｎ伸缩振动峰均发生位移；共晶试剂，己二　酸中的羧基ｃ一０振动，癸一酸中的ｃ一０特征峰，反式乌头酸中的　Ｃ—Ｏ振动，柠檬酸中的ｃ．Ｏ伸缩振动峰也发生变化。结合其它表　征结果，可判断出毗嗪环中的Ｎ与己二酸、癸二酸、反式乌头酸、　柠檬酸中的羧基形成合成子Ⅵ。　热分析法包括热重法（ＴＧＡ）、差示扫描量热法（ＤＳＣ）、差热分　析法（ＤＴＡ１，根据加热过程中物质质量变化的特点，区别和鉴定　药物原料和药物共晶。刘利爽在研究卡马西平与冰醋酸共晶的　ＤＴＡ　时发现，卡马西平的熔点为１８９℃，在２３５℃左右分解，　但ＴＧＡ图显示共晶在１８５℃时无明显失重，可能发生共晶的熔融　过程，与卡马西平原料相比，吸热峰前移，说明卡马西平与冰醋　酸形成共晶后，熔点降低。　根据核磁　振波谱图上共振峰的位置、强度和精细结构可判　断　品中碳原子和氢原子的化学环境，根据特征峰的位移可分析　ＡＰＩ　ＣＣＦ分子间作用力，判断是否形成共晶。Ｗａｎｇ等¨　利用　核磁共振Ｃ谱验证了二氟尼柳与烟酰胺和异烟碱形成共晶后，酰　胺基中的ｃ位移从１６９．３　ｐｐｍ移至１６２．７　ｐｐｍ，同时，羧基ｃ的　化学佗移由ｌ７５．１　ｐｐｍ的　峰分裂为ｌ７６．９　ｐｐｍ和ｌ７４．１　ｐｐｍ两个　峰。结合红外谱图及核磁共振Ｈ谱，判断出二氟尼柳与烟酰胺和　异娴碱形成共品的物料比为２：１。　另外，拉曼光谱及偏正光显微镜等在药物共晶的结构表征和　性能研究上也起着重要作用。　３药物共晶的设计　设计药物共晶的基础是超分子化学和晶体工程学。共晶中分　子问相互作用主要有７ｃ一　堆积作用、范德华力、卤键和氢键。其　中，氧键因强度大且具有方向性和饱和性，成键模式丰富，成为　共晶形成中最重要的一种超分子作用力　Ｉ，因此设计共晶时，主　【收稿日坶Ｉ］２０１６—１０—３１　【作者简介］　俞丹青（１９７５一）．女，武汉人，博士，主要研究方向为化工王｛：保・功能性材料。

　６２　广东化工　、Ｖｗｗ．ｇｄｃｈｅｍ．ｃｏｍ　２０１６年第２３期　第４３卷总第３３７期　蟹应考虑氯键成键规则及官能团间形成合成子的难易，故对超分　子化学和官能团在所设计的分子中功能的详细了解，是合理设计　晶分子的必要条件。然而当分子中含有多种官能团，不能对每　个官能团在超分子单元中的作用提供足够的信息：此外溶剂的选　择对从溶液中制得的共晶也有显著影响；成盐试剂和共晶试剂种　类上又有一定的重叠。鉴于　述这些复杂因素，研究者们虽对共　品形成规律做过一定的探索，目前共晶设计仍存在一定的盲目性，　实验工作量人且效率不高。　陈嘉媚等按药物分子中所含的基团分类，综述了几大类药物　分子形成共晶的实例¨１ｌ，但给出的ＡＰＩ与ＣＣＦ较为宽泛，针对性　不够强，也不适合于新药物共晶的设计‘。　Ｍｏｈａｍｅｄ等人¨　将晶格能图用以计算吡啶季胺的三种羧酸　盐和对应的吡啶一羧酸共品。一个体系若既可成盐。又可成共晶，　除了用ＡｐＫａ值判断之外，酸性质子的位置对结晶结构有非常重　要的影响。　高缘等Ｉｌ　用三元相图来预测筛选可能生成的共晶，认为若溶　剂中ＡＰＩ和ＣＣＦ的溶解度相近，则可从符合化学计量比的ＡＰＩ　和ＣＣＦ的溶液中蒸发溶剂得到较纯共晶；若两者溶解度相差较　大，蒸发溶剂则得到共品与溶解度小的组分的固体混合物：但若　加入过量的溶解度大的组分，仍能从溶液中分离出纯度更高，晶　形更好的　品。　马坤　。】从热力学角度揭示晶体问转变的关系及晶体溶解行为　的本质，为　晶筛选提供参考。Ｎｅｈｍ等Ｌ２Ｉｌ也认为，对于ＡＰＩ（Ａ１　及ＣＣＦ（Ｂ）形成的二元共品，若无络合现象，共晶的饱和溶液体系　中存在离解平衡，则共晶的任一组分浓度的增加均会导致共晶溶　解度的降低。ＣＣＦ在溶液中的浓度　同，会导致结晶出纯的药物　品体，或药物品体和共品的混合物，或仅共品结晶等多种情况。　４结语　目前，　内外埘药物　晶的研究处于起步阶段，迄今为止，　市售的共品药物制剂仅一种，对药物共晶结构与性能的相关研究　较少，关于药物共晶形成的机理也尚不明确。此外。引入的ＣＣＦ　对药物活性及毒理性质的影响以及共晶药物在人体内的代谢过程　也有待进一步考察。由于共晶的诸多优势，如何将其投入工业化　产也是未来研究的重要方向之一。　参考文献　ｌｌ　１Ｔｒａｓｋ　Ａ　Ｖ，Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌ１　Ｗ　Ｄ，Ｊｏｎｅｓ　Ｗ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ　ｖｉａ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ，２００６，３２０（１／２）：１１４．１２３．　［２］厉爱风，刘海芬，刘晓敏．球磨法制备荼碱．对乙酰氨基酚其晶［Ｊ］．现　代化工，２Ｏ１５．３５（２）：５７－６０．　ｆ３１Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｍａｒｙ　Ｋ，Ｔｕｆｅｋｃｉｃ，ｅｔ　ａ１．Ｄｒｕｇ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｆｏＨｎｅｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｉｎ　１　５　ｄｉｖｅｒｓｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ１．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２００９，９ｆ３１：ｌ３４４一ｌ３５２．　『４］Ｓｒｉｎｉｖａｓ　Ｂａｓａｖｏｉｕ，Ｄａｎ　Ｂｏｓｍｎ，Ｓｉｔａｒａｍ　Ｐ　Ｖｅｌａｇａ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌ　ａｎｄ　ｓｕｉｔｓ　ｏｆｎｏｍｏｘａｃｉｎＩＪ１．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２００６，６（１２）：２６９９—２７０８．　ｆ５１Ａｒｅｎａｓ．Ｇａｒｃｉａ，Ｊｅｎｎｉｆｌｆｅｒ　Ｉ，ｔｔｅｒｒｅｒａ—Ｒｕｉｚ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ　ｏｆ　ａｃｔｉｖｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ—ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ［Ｊ】．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２０１０，ｌ０（８）：　３７３２—３７４２．　［６］Ｍａｒｙ　Ｋ　Ｓｔａｎｔｏｎ　ｔ　ＡｎｎｅＲｅ　Ｂａｋ．Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａ　ｃａｓｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆｔｅｎ　ＡＭＧ　５１７　ｃｏ—ｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２００８，８（１０１：３８５６　３８６２．　［７］Ｓｕｒｙａｎａｒａｙａｎ　Ｃｈｅｒｕｋｕｖａｄａ，　Ｊａｇａｄｅｅｓｈ　Ｂａｂｕ　Ｎ，　Ａｓｈｗｉｎｉ　Ｎａｎｇｉａ．Ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ—Ｐ—ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌ：Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１　ｌ，１ＯＯ（８）：　３２３３．３２４４．　ｆ８］Ｘｕ　Ｓｈｅｎｍｉｎ，Ｄａｎｇ　Ｌｅｐｉｎｇｔ　Ｗｅｔ　Ｈｏｎｇｙｕａｎ．Ｓｏｌｉｄ—ｌｉｑｕｉｄ　ｐｈａｓｅ　ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ａｎｄ　ｐｈａｓｅ　ｄｉａｇｒａｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｅｍａｒｙ　ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ—ｓｕｃｃｉｎｉｃ　ａｃｉｄ—ｅｔｈａｎｏｌ　ｏｒ　ａｃｅｔｏｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ａｔ（２９８．ｉ５　ａｎｄ　３０８．Ｉ５）ＫｆＪ］．ＪＣｈｅｍＥｎｇＤａｔａ，２０ｌｌ，５６（６）：　２７４６—２７５０。　［９］Ｓｔａｈｌｙ　Ｇ　Ｐ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｉｎ　ｓｉｎｇｌｅ—ａｎｄ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｃｒｙｓｔａｌｓ．Ｔｈｅ　ｓｅａｒｃｈ　ｆｏｒ　ａｎｄ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ　ａｎｄ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２００７，　７（６）：ｌ００７—１０２６．　¨０］ＭｃＮａｍａｒａ　Ｄ　Ｐ，Ｃｈｉｌｄｓ　Ｓ　Ｌ，Ｇｉｏｒｄａｎｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅ　ｏｆ　ａ　ｇｌｕｔａｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｏｒａｌ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ａ　ｌｏｗ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ＡＰＩ＿Ｊ］．Ｐｈａｍ１　Ｒｅｓ，２００６，２３（８）：ｌ８８８一ｌ８９７．　［Ｉ１１Ｐａｄｒｅｌａ　Ｌ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ　Ｍ　Ａ，Ｖｅｌａｇａ　Ｓ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆｉｎｄｏｍ．ｅｔｈａｃｉｎ　—ｓａｃｃｈａｒｉｎ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ　ｕｓｉｎｇ　ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ　ｆｌｕｉｄ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００９，３８（Ｉ１：９一ｌ７．　【ｌ２】毛会林．药物共品的制备与分析研究【Ｄ］．犬滓大学硕【二学位论文，　２００９：１６—１７．　［１３】杨彩琴，王静，张振伟．双苯氟嗪盐酸盐和苯甲酸的共品制备和谱学　分析［Ｊ］．光谱学与光谱分析，２０１　１．３１（９）：２４７６．２４７８．　［１４】叶婵娟．吡嗪酰胺和氢氯噻嗪的共晶研究［Ｄ］．南昌大学硕士学位沦文，　２０ｌ４：８．４０．　ｆＩ５１Ｗａｎｇ　Ｌｉａｎｙａｎ，Ｔａｎ　Ｂｅ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ　ｏｆ　ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ　ｗｉｔｈ　ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ｏｒ　ｉｓｏｎｉｃｏｔｉ—ｎａｍｉｄｅ［Ｊ１．　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１３，ｌ７ｆｌ　１）：１４１３．１４１８。　【ｌ６】Ｓｔｅｉｎｅｒ　Ｔ．Ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｂｏｎｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｏｌｉｄ　ｓｔａｔｅ［Ｊ］．Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ　ｌｎｔ　Ｅｄ，　２００２，４１（１）：４８—７６．　［１７］陈嘉媚，吴传斌，鲁统部．超分子化学在药物共晶中的应用．高等学　校化学学报Ⅲ．２０１　ｌ，３２（９）：１９９６—２００９．　ｆ１８］Ｓｈａｒｍａｒｋｅ　Ｍｏｈａｍｅｄ，Ｄｅｒｅｋ　Ａ　Ｔｏｃｈｅｒ，Ｓａｒａｈ　Ｌ　Ｐｒｉｃｅ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓａｌｔ　ａｎｄ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ｄｏｅｓ　ａ　ｐｒｏｔｏｎ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｍａｔｔｅｒ？　『Ｊ１．Ｉｎｔ　Ｊ　ｏｆＰｈａｒｍ，２０Ｉｌ，４１８（２）：１８７．１９８．　［１９］高缘，租卉，张建军．阿德福韦酯糖精共晶形成的热力学［Ｊ］．物理化　学学报，２０１　ｌ，２７（３）：５４７．５５２．　【２０］马坤．药物共晶的９带选技术及热力学研究进展【Ｊ】．药学进展．２０ｌｏ．　３４（１２１：５２９－５３４．　［２１］Ｎｅｈｍ　Ｓ　Ｊ－Ｒｏｄｒｇｕｅｚ—Ｓｐｏｎｇ　Ｂ．Ｒｏｄｒｇｕｅｚ－Ｈｏｍｅｄｏ　Ｎ．Ｐｈａｓｅ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｄｉａｇｒａｍｓ　ｏｆ　ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ　ａｒｅ　ｅｘｐｌａｉｎｅｄ　ｂｙ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ａｎｄ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｃｒｙｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，２００６，６（２１：５９２．６００．　（本文文献格式：俞丹青，盛重义，邹佳新，等．药物共晶及其设　计筛选的研究进展［Ｊ］．广东化工，２０１６，４３（２３）：６１—６２）