29上海医药 2012年 第33卷 第21期 （11月上）·医药论坛·注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考付文焕 王斌 施孝金（复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040）摘 要 目的：分析注射剂中不溶性微粒的现状及控制措施，确保安全用药。方法：分析近年有关注射剂中不溶性微粒的相关国家标准和研究文献，探讨各环节可行的有效防范措施。结果：通过严格执行国家标准，控制注射剂生产、配置和使用的各个环节，推广精密输液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。结论：加强用药指导、提升相关标准、规范和改进输注器材可有效减少注射剂中不溶性微粒的危害。关键词 不溶性微粒 注射剂 预防措施中图分类号：R944.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)21-0029-04The current situation and thinking of the researchon the insoluble particle matters in injectionsFU Wen-huan, WANG Bin, SHI Xiao-jin（Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）ABSTRACT Objective: To analyze the current situation and control measures of the insoluble particle matters in injections to ensure the safe medication. Methods: The literatures and related national standards about the insoluble particles in injections in recent years were analyzed to explore the feasible and effective measures in all aspects. Results: Strict implementation of the national standards, control of all aspects in production, configuration, use and promotion of precision infusion and other measures can effectively prevent the hazards of the insoluble particles in injections. Conclusion: Strengthening the medication guidance, enhancing the relevant standards, standardizing and improving the infusion equipment can effectively reduce the hazards of the insoluble particles in injections.KEY WORDS insoluble particles; injection; preventive measure注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。1 研究现状1.1 注射剂过度输注和不合理配伍与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。有数据显示，2009年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10％左右，农村有些地方甚至75.6％的处方含有注射用药[1]。临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。有人分析了某医院输液反应的发生原因，结果显示注射剂中不溶性微粒超标是第一大原因，占总研究病例的37.5%[2]。 此外，注射剂的配伍不合理除会导致发生化学反应外，还可能引起pH和溶解度变化，由此产生大量的不溶性微粒。尤其是中药注射剂，由于其成分复杂，故在与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象，30

上海医药 2012年 第33卷 第21期 （11月上）医 药 论 坛主要原因包括配伍后pH发生了变化和稀释对助溶剂或稳定剂产生了影响，从而使药品的溶解度改变，导致药品分解或沉淀；阳离子药品与阴离子药品配伍使药物的有效成分发生变化；药物的溶解状态或溶胶状态被破坏等。因此，中药注射剂与其他药品配伍不当不仅无法提高疗效，而且还可能使药效降低甚至毒性增加，由此引发药品不良反应。1.2 涉及注射剂中不溶性微粒的国家标准注射剂中的不溶性微粒来源于其生产和使用过程，而目前在药品生产和使用的管理方面对此两环节均有相应的规范和制度来保证药品的安全。例如，生产过程中的GMP、《中国药典》对注射剂的检测标准、国家标准化管理委员会关于一次性输液器的国家标准等都对控制不溶性微粒的危害起着重要作用。1.2.1 注射剂中不溶性微粒检测的质量标准对注射剂中不溶性微粒的检测标准及方法，《中国药典》已从最初的仅通过目视法检查澄明度发展到目前使用两种方法检测并限定粒径≥10和25 μm的微粒数（表1）[3]，且其2010年版中还增加了对供生产注射用的无菌原料药的微粒检查项目。换言之，随着人们对不溶性微粒造成的危害的认识不断深入，《中国药典》对注射剂中微粒的控制也越来越严格。不过，在《中国药典》对注射剂中不溶性微粒检测的规定中有两点必须予于注意：1）《中国药典》对注射剂中微粒的控制仅限于粒径≥10和25 μm的微粒数，对粒径＜10 μm的微粒则未作规定。实际上，人体最小的毛细血管内径仅有4～7 μm，婴、幼儿的毛细血管更细，只有粒径在2 μm以下的微粒才可能通过肾交换被排出体外，而粒径为2～10 μm的微粒无法被排出。微粒进入体内造成危害的部位一般多在肺、脑、肾、眼等处，较大的微粒会直接造成局部循环障碍、引起血管栓塞或导致肉芽肿，且有短期内可见的特点，而粒径为2～10 μm的微粒则可能造成潜伏性的更大危害。已有多项研究表明，粒径＞10 μm的微粒只占注射剂中微粒的极小部分。崔嵘等[4]测定了36种注射剂中的不溶性微粒粒径，发现粒径1～10 μm微粒占总微粒数的98.11%，而中药注射剂和无菌粉末中的这一比例更高。另有研究发现，甲硝唑无菌粉末溶解后粒径2～5 μm微粒占总微粒数的99％左右，粒径在10 μm以上的仅占1％不到。2）《中国药典》仅对注射剂成品进行微粒控制，而未对注射剂使用过程中的复溶（复配）及稀释后的输液作出相似规定。绝大多数注射剂在使用时都需要复配或稀释，而复配在操作环境、操作方法和配伍输液等方面均与药典对注射剂中不溶性微粒的检测过程不同，是注射剂在使用过程中引入或形成不溶性微粒的关键环节。有关研究表明，在输液中添加药物、尤其是粉针剂和中草药制剂后会产生明显数量的微粒[5]。对甲硝唑注射剂进行的质量评价显示，注射用甲硝唑无菌粉末复配液中的小粒径微粒数大量增加，其原因可能包括注射用无菌粉末溶解不全、输液pH的影响和复配过程中的不适操作等[6]。常有注射剂成品的不溶性微粒检测合格、但在复配后的输液中却微粒数大幅增加甚至超出药典限定标准的情况[7]，尤其是中药注射剂此类情况的发生率更高。鉴于此，已有学者建议在药典中增加对人体同样有较大危害的粒径2～10 μm微粒进行限量控制的规定，并增加对注射剂复配后混合溶液中微粒的限定[8]。1.2.2 输液器的国家标准输液器是防止微粒进入人体的重要环节，尤其是在终端过滤器出现后，输液器更已成为防止微粒进入人体的重要屏障。在国内，协和医院于1979年首次在输液过程中使用终端过滤器。国内1986年开始生产一次性过滤器，目前输液器的国家标准已与国际标准基本一致。这些标准要求，一次性输液器中的空气过滤器对空气中粒径0.5 μm以上微粒的滤过率应不小于90%、药液过滤器使用直径（20±1）μm的胶乳粒子混悬液进行滤过率试验的滤过率应不小于80%。值得探讨的是，国家标准中对输液器上的药液过滤器的规定是否过宽？如前所述，在注射剂使用过程中的复配或稀释环节会引入微粒且为数不少，而终端过滤器是防止这类微粒进入人体的最后一道屏障。注射剂复配后的输液中的微粒粒径绝大多数＜10 μm，药典也要求控制注射液中粒径≥10 μm的微粒数，而药液过滤器仅截留粒径＞20 μm的微粒，难以满足安全输液的需求。目前国内一次性输液器的药液过滤器孔径多在15 μm左右。实验研究显示，不同厂家生产的输液器的过滤效果存在较大差异，质量好的输液器可使粒径＞10 μm的微粒数大大减少且同时还能减少粒径2～5 μm的微粒数，而质量差的输液器对各种粒径的微粒均无截留作用。此外，同一厂家生产的不同批号的输液器对微粒的截留效果也不尽相同[9,10]。药监部门对输液器的质量监督检表1 《中国药典》2010年版对注射剂中不溶性微粒的检查标准检测方法注射剂容积（ml）粒径≥10 μm微粒粒径≥25 μm微粒 光阻法≥10025粒/ml3粒/ml＜1006 000粒/供试品600粒/供试品 显微计 数法≥10012粒/ml2粒/ml＜1003 000粒/供试品300粒/供试品31

上海医药 2012年 第33卷 第21期 （11月上）医 药 论 坛查结果也显示，热原、微粒污染和药液过滤器不符标准是一次性输液器检验不合格的主要原因。2 防范微粒危害，保障用药安全2.1 强化合理用药措施，减少注射剂的过度使用世界卫生组织、合理用药国际网络（International Network for Rational Use of Drugs, INRUD）和我国卫生部医疗服务处曾经资助和指导深圳的6家医院对注射剂及抗菌药的使用进行干预，结果在实施干预措施之后发现，这6家医院的门诊注射剂使用比例明显下降，其中呼吸内科从33%降至12%、儿科从44%降至10%[11]。这说明通过人为干预可以控制注射剂的过度使用，同时也为临床解决此问题提供了一种有效的方法和思路。2.2 控制生产环节，使用合格产品在药品和输液器材的生产过程中均可引入微粒，而严格实施GMP是减少注射剂成品中微粒数的有效措施。目前国内有关注射剂中不溶性微粒的研究均显示，注射剂成品的检测结果基本都符合药典要求，但在复配后大多出现了微粒增多甚至超出药典标准的现象。优质的输液器材可有效截留微粒，而不合格的输液器材不仅不能减少微粒、反而会因为输液器壁、滤膜等脱落而增加微粒数。早先有研究显示，在一次性输液器上安装药液过滤器可控制粒径l0～25 μm的不溶性微粒数，但同时却会增加药液中粒径2～5 μm的微粒数[12]。近期一项对一次性注射器的研究也表明，与使用医院供应室常规处理的玻璃注射器和针头相比，使用规格为20 ml的一次性注射器和针头配液中的不溶性微粒数明显增加[13]。因此，控制一次性输液器材的生产过程、给临床提供合格的输液产品对防控微粒危害至关重要。2.3 控制药液配置环节，安全使用注射剂 2.3.1 减少注射剂配伍在上市的新药注射剂中有相当一部分的配伍研究还待完善，而不溶性微粒数的增加及其粒径增大等是配伍不当的常见结果。因此，在无充分实验数据时，临床上应尽量减少注射剂的配伍使用、特别是应尽量少用多组配伍药液。2.3.2 配置环境在卫生部于2002年发布的《医疗机构药事管理暂行规定》中已有明文规定：医疗机构要根据临床需要逐步建立全肠道外营养和肿瘤化疗药物等静脉内用液体配制中心（室），实行集中配制和供应。我国的第一家静脉内用药物配置中心（Pharmacy Intravenous Admixture Services, PIVAS）于1999年在上海静安区中心医院建成，至2003年已有200多家医院设立了PIVAS[14]。有效控制微粒污染是PIVAS的重要目标。多项研究结果表明，与普通治疗室配制的输液相比，由PIVAS配制的输液中的不溶性微粒数明显下降[15]。 2.3.3 探索新型输注器材，改进配置方法“工欲善其事，必先利其器”，输液器材对微粒的有效防范作用是不言而喻的。姜玉等[16]研究了能同时用于静脉滴注和静脉推注的双接头过滤器，通过调整药液过滤器的位置和改善输液器的连接结构使之方便拆卸，用于静脉推注时可有效过滤静脉推注药液中的不溶性微粒。针对反复穿刺造成的橡皮脱屑等不溶性微粒，也有医护人员发明了一种新型溶药器，可减少药液配制过程中的穿刺次数，同时通过加用滤器，有效降低药液中的不溶性微粒数，非常适用于配伍加药较多的输液[17]。另有一种一次性使用的配液过滤输液器，可在药液配入大输液前预先滤除可见异物和不溶性微粒、有效减少配液过程中引入的污染、防止污染物进入药液并长时间作用而形成输液器终端过滤器无法滤除的有害物质[18]。对这些革新与发明，医疗管理机构应该予以支持和鼓励，促进发明者与医疗器材生产厂家联合研发，探讨其推广的可行性，使之能为安全用药服务。2.4 控制输液环节，尝试推广精密过滤输液器有效的输液终端过滤装置是防止不溶性微粒进入人体的最可靠手段。目前，普通的一次性输液器的过滤精度尚不理想，其过滤介质的孔径一般在15 μm左右，对粒径6～10 μm的微粒几乎没有截留作用，而精密药液过滤器对总不溶性微粒的截留率可达91.01～99.97%[4]。2001年国家质量监督检疫检验总局发布的精密输液器的国家标准要求，终端过滤介质的孔径不得超过5 μm。目前市售的精密输液器根据药液过滤器的孔径有5、3、2、1.2和0.2 μm等规格，不同规格的精密输液器均可截留粒径＞5 μm的微粒，从而达到安全输液的目的[19]。有研究发现，在使用普通的一次性输液器静脉输注前列腺素E1和二磷酸果糖的90例患者中，74例表现出穿刺静脉的剧烈疼痛、58例可见沿静脉走向的红色条纹、18例静脉变硬并呈条索状；改用精密过滤输液器输注后，90例患者均诉静脉疼痛减轻、至少能耐受，同时红色条纹减少或消失[20]。此外，在同时观察的使用精密输液器输注患者中未发生输液反应，接受静脉输注前列腺素E1和二磷酸果糖患者均未诉有不能耐受的疼痛、也未出现静脉硬化现象。2006年发布的美国《输液治疗护理实践标准》建议：输注非脂类液体时，应使用孔径0.2 μm空隙过滤膜的过滤器，以截留细菌及微粒并消除液体中的气泡；输注脂类或全营养液时，应使用孔径1.2 μm空隙过滤膜的过滤器，以去除微粒并消除液体中的气泡。但在国内，《中国药典》仅对极少数药品（如兰索拉唑）规定必须使用孔径1.2 μm的精密输液器进行输注。目前推广精密输液器尚有一定难度，主要原因可能有以下几点：①精密输液器的价格一般为普通输液器的1～3倍；②绝大多数地区尚未将其纳入医保；③使用