中国科学 G辑: 物理学 力学 天文学 2007年 第37卷 增刊: 124~131 http://www.scichina.com
收稿日期: 2007-05-20; 接受日期: 2007-08-29 “十一五”国家科技支撑计划(批准号: 2006BAI03A03)和中国博士后科学基金(批准号: 20070410197)资助项目 *联系人, E-mail: kexin@tju.edu.cn
《中国科学》杂志社 SCIENCE IN CHINA PRESS
光学无创血糖检测中的主要问题及 研究进展
刘 蓉 徐可欣* 陈文亮 马 真
(天津大学精密仪器与光电子工程学院, 精密测试技术及仪器国家重点实验室, 天津 300072) 摘要 分析了目前困扰人体血糖无创测量的瓶颈问题, 针对信号特异性差、生理背景干扰严重的现实, 提出了利用光强对葡萄糖浓度变化不敏感的基准点和光强灵敏度最大的测量点进行同时测量的浮动基准点检测方法, 并论证了基准点存在的条件和通过基准点的信息消除生理背景噪声的可能性, 最后通过初步的实验验证了基于浮动基准点的方法能有效消除背景噪声对糖信息的影响.
关键词 血糖浓度 近红外光谱 基准点 无创 漫反射 1 无创血糖检测的意义 随着生活水平的提高, 糖尿病的发病率日益上升. 根据世界卫生组织的统计: 截止2003年, 全球糖尿病患者已接近2亿, 中国已达到4000万. 然而, 由于生命科学的复杂性和医疗水平的限制, 目前还没有彻底根治糖尿病的医学手段. 世界卫生组织推荐的治疗糖尿病的主要手段是对患者进行血糖的自我监测, 及时地调整口服降糖药物和胰岛素的用量, 从而预防或减轻并发症的发生. 现有的血糖测量方法都需要进行采血, 而采血容易引起生理疼痛并伴有感染的危险, 且频繁测量还意味着要频繁针刺取血, 因此在很大程度上限制了血糖测定的频率和药物剂量的精确调节, 难以实现及时的或医学上较为理想的治疗. 无创血糖检测技术是指不损伤人体组织而获得血糖浓度的方法, 它具有无疼痛、无感染、无耗材等特点. 研究一种无创伤血糖检测的方法有非常重要的现实意义: (ⅰ) 减轻采血的痛苦, 提高测量次数, 从而更精确控制血糖; (ⅱ) 取代目前使用耗材的有创检测技术后, 不仅可以降低成本, 而且能减少对环境的污染; (ⅲ) 它是多学科交叉发展的结果, 将带动光谱技术、化学计量分析技术、信息处理技术、检测控制技术的发展, 其研究成果可推广应用于体内其他微量化学成分的无创伤检测, 有助于加强人们的日常健康管理, 提高生活质量. 在本文中, 首先分析了目前困扰人体无创血糖测量的瓶颈问题, 针对血糖信号拾取的特 增刊 刘蓉等: 光学无创血糖检测中的主要问题及研究进展 125 异性差、生理背景噪声无法消除等现状, 提出了基于浮动基准点的检测原理, 并给出了基准点存在的条件和通过基准点的信息消除血糖检测中具有时间变化特性的背景噪声的可能性, 最后通过模拟数据和实验数据验证了基于浮动基准点的检测技术能有效地消除背景噪声对葡萄糖信号的影响.
2 研究概述及存在的问题 目前, 无创血糖检测作为一个国际前沿性热点课题, 世界上许多机构正在此领域展开激烈的竞争. 按测量原理来分, 无创血糖测量的方法主要包括偏光法、Raman光谱法、光散射系数法、近红外光谱法、多参数综合计算法及基于人体组织间液的方法等. 偏光法主要根据葡萄糖具有稳定的偏光特性, 通过测量透射光(或反射光)的偏转角来预测人体血糖浓度. 当一束平面偏振光通过含有葡萄糖的溶液时, 偏振光的平面将发生旋转, 旋转的角度与葡萄糖的浓度呈比例[1]. 主要测量部位为眼前房水, 缺点是信号弱, 干扰多. 此外,
人眼测量实现难度大, 患者不易接受. 因此, 该方法目前尚无突破性的进展. Raman光谱法通过检测散射光的光学频移变化, 再与样品的化学结构相关联. 一方面, Raman光谱对葡萄糖分子结构具有很好的特征性, 谱线锐利, 不存在光谱重叠现象; 另一方 面, 水的Raman光谱十分微弱, 这是利用Raman散射光谱测量血糖的优势. 但是, 影响Raman谱线的因素很多, 如光源稳定性、样品的自吸收等. 最佳测量部位为眼前房, 但受到眼睛的安全辐射剂量限制, 信号非常微弱. 因此, Raman光谱方法在体内成份检测领域的研究还处于起步阶段, 离体组织研究结果发表较多[2].
光散射系数法的理论依据是人体组织的约化散射系数的变化与血糖浓度的变化之间存在相关性. 目前, 使用OCT(optical coherence tomography)的方法测量组织的散射系数变化已成为1种新的无创测量方法. 在深度250~400 μm的范围内, 光散射信号与糖浓度有很好的相关性, 0.56 mmol/L的葡萄糖浓度变化会导致OCT信号的斜率变化1.9%[3]. 但由于光散射系数的变化
所依赖的组织间折射率不匹配现象与葡萄糖浓度并没有直接的特异性关系, 因此, 人体其他生理成分的变化所导致的散射系数变化会给测量结果带来干扰. 目前, 该方法应用于人体临床实验尚有一定的困难. 多参数综合计算方法是日本日立公司最新提出的一种无创血糖检测技术. 该公司于2004年发表相关技术报告和研究论文, 提出了应用温度、血流等参数综合计算血糖值的无创检测方法[4], 并研制了相应的样机. 该方法具有一定的新颖性, 但就目前的报告来看, 尚无法确定其
测量原理的可行性, 具体价值及应用前景也还需等待进一步的消息发布. 基于人体组织间液的方法是基于组织间液与血液中葡萄糖浓度之间存在相关性, 通过测量组织间液中的葡萄糖浓度来推算血糖浓度. 由于该方法在提取组织液时仍然会造成轻微的皮肤组织创伤, 严格意义上应该属于微创测量. 目前, 部分仪器已通过美国FDA的许可, 但在使用条件上有不少的限制[5]. 代表性产品包括美国Cygnus公司开发的手表式血糖测量仪
“Glucowatch”, 美国SpectRx公司的SpectRx 系统和MiniMed公司的“血糖连续监测系统”. 由于这些装置仍存在感染的可能, 同时测试费用也较高(仍需使用消耗品), 因此, 目前微创测量还不大可能完全代替有创血糖测试, 只是传统方法的一个有益补充. 近红外光谱法主要基于葡萄糖分子在近红外区域具有的特征吸收, 并利用现代化学计量学的手段建立血糖浓度与近红外光谱之间的回归模型, 从而实现对血糖浓度的无创检 126 中国科学 G辑 物理学 力学 天文学 第37卷 测. 相对于中红外光, 在近红外区域, 体液和软组织相对透明, 光的穿透力强, 是理想的无创检测光谱段. 随着激光光源的使用以及化学计量学的快速进步, 目前近红外光谱法被认为是最有前途也是研究最广泛的血糖无创检测技术. 在20世纪70 年代, Kaiser就开始了应用光学方法进行人体内化学成份测量的尝试. 1987年, Dähne首次提出了应用近红外分光法进行人体血糖浓度的无创伤测量, 并申请了美国专利, 标志着近红外光谱分析技术正式进入人体血糖浓度无创检测领域. 此后, 各国的公司、大学和研究所在无创血糖检测方面展开了激烈的科研竞争. 1992年, 美国Futrex公司在Oak-Ridge会议上首次展出了基于近红外透射光的无创血糖检测样机Dream Beam. 美国Biocontrol Technology公司于1995年推出了基于扩散漫反射光的无创血糖仪Diasensor 1000, 并获得欧洲的CE许可[6]. 美国Iowa大学和Ohio大学的无创血糖研究
组得到NIDDK(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)和NIH(National Institutes of Health)的连续资助, 旨在研发一种基于近红外光谱的连续血糖检测系统[7]. 2000年,
由日本经济产业省的新能源产业技术综合开发机构牵头, 成立了多家单位参加的无创血糖检测项目组, 利用1200~1800 nm的扩散漫反射光测量血糖浓度[8]. 而我国无创血糖测量的研究
起步较晚, 以大学科研为主. 近10年以来, 天津大学、北京大学、清华大学、西安交通大学、中国科学院合肥智能机械研究所、中国医科大学、第三军医大学等研究机构在国家及省部级各项基金的资助下, 进行了光学无创血糖检测技术的基础研究, 在一定程度上推动了人体成分无创检测技术的发展. 总的来说, 尽管多年以来在无创血糖检测领域的竞争十分激烈, 但迄今为止, 没有任何机构推出的无创血糖测量仪或方法能够真正满足5 mg/dL的临床精度要求[9]. 目前的研究结果表
明, 影响检测精度的主要难点、也是实现临床意义上无创伤血糖检测的瓶颈问题主要包括以下几个方面: (ⅰ) 信号微弱问题. 导致光谱信号微弱的原因包括两个方面[10]: 一方面, 生物组织中含
有大量的水分, 而水对光的吸收非常强, 导致光的衰减严重; 另一方面, 葡萄糖在组织液和血液中的含量低且变化范围小, 此外, 葡萄糖的吸收系数也远远小于水的吸收系数. 因此, 血糖浓度变化导致的有效信号非常微弱, 精确和可靠地检测这些信息需要仪器具有非常高的信噪比. (ⅱ) 测量条件变化问题. 人体不同部位的组织结构差异很大, 且这种差异因人而异, 如果在测量时不能保证测头精确定位在同一位置, 必将对光的传播路径带来影响; 同时, 在漫反射测量时, 通常采用接触测量的方式来减少表面反射光的影响, 但皮肤组织会因受到测头的挤压而产生形变, 组织内部结构及分布发生改变, 最终影响到漫反射光的分布特性. 此外, 测量部位的温度、湿度、光的入射面积、角度等测量条件的变化也都将直接影响光的传播, 并且其导致的光强变化远大于因糖浓度变化引起的光强变化. 因此, 如果没有稳定的测量条件或者行之有效的消除测量噪声的方法, 精确地提取血糖浓度的信息几乎是不可能的. (ⅲ) 人体生理背景变化问题. 人体组织是一个复杂并且动态变化的内环境, 除了葡萄糖分子以外, 体内的其他生理成分, 如水、蛋白、脂肪等的吸收与葡萄糖分子的吸收严重重叠, 并且其浓度改变对光强的影响程度甚至大于糖浓度变化的影响. 例如, 水在近红外和中红外都存在强吸收, 组织中水含量的轻微波动, 都会对葡萄糖的分析造成较大的误差: 水含量变化0.2%对漫反射光强的影响与1 mmol/L的糖浓度变化相当[11]. 此外, 当温度升高时, O—H的频带将向低波长漂移变得更加尖锐. 如在1200~1800 nm波长范围内, 温度变化1℃将对葡萄糖的