第３８卷第１１期 ２００９年１１月 辽 宁 化 工 Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．１１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２００９
纳米羟基磷灰石
在生物医学领域中的应用研究
田家明 ，张 波 ，李 苏 ，闰清丽
（１．南沙出入境检验检疫局，广东广州５１１４５７；２．辽宁大学化学院，辽宁沈阳１１００３６）
摘 要： 综合近年来国内外有关纳米羟基磷灰石的研究报道，对纳米羟基磷灰石在在生物医学领
域的研究进展进行综述。
关键词：纳米羟基磷灰石；药物载体；肿瘤；复合材料
中图分类号：ＴＱ ４６４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００４—０９３５（２００９）１１—０８２８—０４
羟基磷灰石［Ｃａ。ｏ（ＰＯ ）６（ＯＨ）２］（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ，
ＨＡＰ）是人体动物骨骼、牙齿的主要无机成分，呈纳米微晶
状态，是一种典型的生物材料，具有优良的生物相容性和
生物活性，植入人体后能在短时问内与人体的软硬组织形
成紧密结合而成为广泛应用的植骨代用品…。２０世纪５０
年代以来，对羟基磷灰石研究有了比较深入的研究，人们
不仅合成出纯度很高的ＨＡＰ单晶，还利用陶瓷致密的烧
结工艺，烧制出了与人体牙齿的强度和韧性均相近的
ＨＡＰ多晶体 Ｊ。实验研究表明，ＨＡＰ纳米粒子对肝癌、胃
癌、骨肉瘤等多种癌细胞的生长具有不同程度的抑制作
用。‘
纳米材料是２０世纪８０年代中期发展起来的新型材
料，它比负氧离子先进５０年。由于纳米微粒（１～１００ ｎｍ）
的独特结构状态，使其产生了小尺寸效应、量子尺寸效应、
表面效应、宏观量子隧道效应等，从而使纳米材料表现出
光、电、热、磁、吸收、反射、吸附、催化以及生物活性等特殊
功能，使纳米材料呈现出无限广阔的应用前景。与此同
时，对羟基磷灰石研究有了更深入的认识，当羟基磷灰石
的尺寸达到纳米级表现出来独特的性能，因此对ＨＡＰ的
研究成为生物医学领域中一个非常重要的课题 。本文
综合近年来国内外有关纳米羟基磷灰石的研究报道，论述
了纳米羟基磷灰石在在生物医学领域中的应用。
１ 纳米羟基磷灰石在药物载体中的应用
纳米粒载体是近年来用于肽类、蛋白质、寡核昔酸和
治疗基因等生物大分子药物，发展迅速的新一类给药系
统。其主要作用为有效保护这些生物大分子免遭生物体
体内环境的破坏，促进这些药物通过生物屏障，并导向药 物作用的靶部位 。
１．１纳米药物载体的概念
纳米药物载体和纳米颗粒基因转移技术是以纳米颗
粒作为药物和基因转移载体，将药物、ＤＮＡ和ＲＮＡ等基
因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时也
在颗粒表面耦联特异性的靶向分子，如特异性配体、单克
隆抗体等，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在
细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向性药物
和基因治疗 Ｊ。
药物纳米载体具有高度靶向、药物控制释放、提高难
溶药物的溶解率和吸收率优点，提高药物疗效和降低毒副
作用。纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点：纳米
颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；
比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性
的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循
环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会象普通颗
粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效
地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率
和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫
排斥反应等。药物纳米载体（纳米微粒药物输送）技术是
纳米生物技术的重要发展方向之一，将给恶性肿瘤、糖尿
病和老年性痴呆等疾病的治疗带来变革。
１．２纳米羟基磷灰石作为药物载体
ＨＡＰ粒子有良好的组织相容性、无毒、无免疫原性，
比表面积大，生物粘附性强且能结合和传递大分子药物，
吸附药物量大，具备了药物载体的基本要求。羟基磷灰石
收稿日期：２００９－．０７－０６ 作者简介：
田家明（１９７９一），男，助理工程师。 第３８卷第１１期 田家明，等：纳米羟基磷灰石在生物医学领域中的应用研究 ８２９
作为药物载体系统能提高药物在生物膜中的透过性，有利
于药物透皮吸收并发挥在细胞内的药效。纳米羟基磷灰
石作为药物载体十分安全，因为其与人或动物的骨骼、牙
齿成分相同，且不为胃肠液所溶解，在释放药物后可降解
吸收或全部随粪便排出，此外，纳米羟基磷灰石在生成过
程中很方便引入放射性元素，可用于癌细胞的灭活 。
Ａｏｋｉｌ 等将羟基磷灰石纳米微晶用做药物载体，对其
吸附和释放药物的性能进行了细致的研究。体外动物细
胞培养实验证明，粒子大小为４０ Ｄｉｌｌ×１５ ｎｍ×ｉ０ ｎｍ的
纳米羟基磷灰石溶液对阿霉素的最大吸附量为０．２～１
ｍｇ；阿霉素和阿霉素一羟基磷灰石对癌细胞均有抑制作
用，但阿霉素一羟基磷灰石的抑制作用明显长于阿霉素。
ｓ．Ｈ．Ｚｈｕ 等使用水热沉淀法制备ＨＡＰ晶体纳米
粒，使这种ＨＡＰ纳米粒在ｐＨ值为２～７时吸附上ＥＧＦＰ—
Ｎ１（ｔｈｅ ｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐ ｒｏｔｅｉｎ）质粒ＤＮＡｏ把这种
ＤＮＡ一纳米粒复合物在体外通过转染的方式导入ＳＧＣ一
７９０１细胞，在一定溶度范围内可见细胞贴壁生长良好，他
们荧光显微镜下观察发现这种ＨＡＰ纳米粒子作为基因载
体转染效率是对照组脂质体（１ｉｐｏｆｅｃｔｍｉｎｅ ＴＭ ２０００）的
８０％，动物实验显示这种ＨＡＰ—ＤＮＡ复合物没有急性毒
性作用。
ｈｏｋａｚｕ Ｍｌ９ 等报道ＡＤＭ—ＨＡＰ作用骨肉瘤细胞效果
较好，且ＨＡＰ具有缓释作用，可以持续作用肿瘤细胞。
Ｘｉａ Ｑ等 叫报道ＡＤＭ—ＨＡＰ对Ｗ一２５６细胞的抑制作用
优于单用ＡＤＭ。
ＨＡＰ纳米粒子是生物活性大分子药物很有前途的载
体，对这种新型载体功能行为作用机理和进入细胞的方式
的进一步研究，对如何增强ＨＡＰ纳米粒子靶向性的深入
研究都会提高大分子药物给药技术创造更好的发展机会。
ＨＡＰ纳米粒子非常容易团聚，因此弄清楚纳米粒子的分
散机理及条件是其应用的关键 Ｊ。
２纳米羟基磷灰石在肿瘤领城中的应用
近年来研究表明纳米羟基磷灰石对肿瘤细胞生长有
抑制作用，而对正常细胞无影响，在肿瘤治疗中可能具有
较好的选择性，可以选择性穿透肿瘤细胞膜和细胞核膜，
作用于ＤＮＡ，抑制肿瘤细胞的增殖，也可直接杀死人肺
癌、肝癌、食管癌、泌尿系癌细胞等多种癌细胞 。
２．１纳米羟基磷灰石抗肿瘤作用
１９９２年，Ａｏｋｉ 等将采用液相沉淀法合成的纳米羟
基磷灰石微晶作为抗癌药物的载体，在进行体外细胞培养
的实验中意外发现，用作空白对照的羟基磷灰石微晶对
Ｃａ一９癌细胞的增殖也有明显的抑制。
刘莹等… ＨＡＰ对人前列腺癌ＰＣ一３Ｍ细胞、膀胱癌
Ｔ２４细胞、肾透细胞癌７８６—０细的生长增殖具有抑制作
用，呈明显的剂量效应和时间效应关系，显示出较强的抗 瘤活性。 Ｓａｖｉｃ Ｒ【１３］等发现纳米颗粒可以进入癌细胞的细胞
膜、细胞核和细胞质等部位，在溶酶体、线粒体、高尔基体
及内吞小体内均有分布。ＨＡＰ微粒可以栓塞肿瘤末端动
脉毛细血管从而抑制肿瘤生长 。
Ｃｈｅｎ Ｊ 等研究了ＨＡＰ能进入舌癌Ｔｃａ８１ １３细胞与
溶酶体结合发生化学反应，导致溶酶体破裂，酶的释放，启
动细胞凋亡最终导致细胞死亡。
２．２纳米ＨＡＰ抗肿瘤机制
纳米ＨＡＰ可以作用于细胞膜，它可增加细胞液中
ｃａ 浓度，当肿瘤细胞外存在ＨＡＰ等纳米粒子钙池时，其
超强钙摄入能力可导致过多ｃａ 摄人，出现毒性，从而抑
制其生长；还可诱导细胞周期阻滞和凋亡，ＨＡＰ使Ｂｅｌ一
７ ４０２人肝癌细胞增殖阻滞于Ｇｌ期，阻断细胞周期的进
展．导致肿瘤细胞胀亡；对端粒酶活性也有影响，纳米
ＨＡＰ有抑制肿瘤细胞的端粒酶基因的表达，下调端粒酶
活性的作用－－ 。
３作为硬组织修复材料
纳米ＨＡＰ一高分子复合材料通过对天然硬组织的模
仿，成功地解决了常规ＨＡＰ生物陶瓷抗弯强度低、脆性
大、在生理环境下抗疲劳性不好等临床应用中遇到的问
题，因此在硬组织修复领域有着广阔的应用前景Ⅲ 。
３．１ 纳米羟基磷灰石与夹然高分子材料的生物复合
纳米羟基磷灰石／天然高分子复合生物材料，包括纳
米羟基磷灰石与胶原、骨形态发生蛋白、多糖类材料进行
的复合，因各天然高分子材料的特性不同，复合而成的生
物材料也具有各自的特点” 。
黄永辉 等指出纳米羟基磷灰石一胶原骨具有良好
的生物相容性，是安全的新型骨缺损填充材料，纳米人工
骨材料植入骨缺损３～６个月可形成骨性连接，６一ｌ２个
月骨结构塑形改建，且局部无不良反应。
富建明 等对２４只健康新西兰大白兔的研究指出
纳米羟基磷灰石组骨缺损修复区随时间增长修复材料被
利用与新生组织结合成骨而不断减少，直至与正常骨接近
而趋于稳定，ＨＡ组新生骨仅围绕材料生成。最后指出纳
米羟基磷灰石可与新生骨组织结合且成骨较快，有良好的
生物相容性。
Ｉｔｏｈ 通过动物实验研究了载有骨形态发生蛋白
（ｒｈＢＭＰ）一２的纳米ＨＡＰ／胶原复合材料的性能，结果表
明，载有ｒｈＢＭＰ的ＨＡＰ／胶原复合材料具有较高的骨诱导
性，加速骨重塑过程，将其植入承重部位，能够有效缩短骨
整合时间。Ｋｉｋｕｃｈｉ 等以戊二醛为交联剂，采用共滴法
得到纳米ＨＡｐ／胶原复合材料，在修复兔胫骨节段缺损
中，有大量新骨形成，经切片ＨＥ染色显示骨组织直接与
材料键性结合，无毒性及炎性反应。实验表明，随着戊二