2型糖尿病外科手术方式及其机制 【关键词】 2型糖尿病; 手术方式; 治疗机制 2型糖尿病(T2DM)外科治疗源于肥胖外科(bariatric surgery)。早期的研究发现，伴有肥胖的2型糖尿病患者在接受肥胖外科手术后，血糖得到良好控制，甚至可以完全脱离糖尿病药物;并且，这些患者血糖恢复到正常范围始现于手术后初期(<1周)，远远早于体重下降[1-2]，表明2型糖尿病患者在肥胖外科术后血糖恢复正常存在着除了体重下降以外的更重要的原因。这引起了医生们的极大兴趣。从20世纪90年代初开始，肥胖外科手术在2型糖尿病患者的应用越来越广泛，在原有肥胖外科手术方式的基础上，出现了一些新的手术方式。最近几年，“diabetes surgery”这个词在Rubino博士等知名专家的文献中逐渐开始使用，为了方便描述，本综述将沿用“糖尿病外科”一词，凡涉及“糖尿病外科”一词，均特指“2型糖尿病外科”。现将2型糖尿病外科相关的手术方式及其机制作一综述。 1 2型糖尿病外科治疗的相关机制概述 2型糖尿病之所以能被外科治疗，与胃肠道所分泌的、和胰岛素相关的激素术后的变化有关，这些激素与胰岛素构成“肠-胰岛素轴”(enteroinsular axis)。该轴的成员除了胰岛素以外，还包括胆囊收缩素、抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)、胰高血糖素样肽-l(glucagon-like peptide 1， GLP-1)和ghrelin、瘦素(leptin)和乙二腈(adiponectin)、peptide YY3-36(PYY)等。 胃肠激素对胰岛素的调节或体重的影响是错综复杂的。现有的研究结果尚存在不一致性。以ghrelin为例，2004年，美国的Ferchak等[3]回顾了当时的文献，发现有6项回顾性研究提示Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)术后ghrelin水平下降，有4项回顾性研究提示减肥术后ghrelin水平没有改变，还有一项研究提示RYGB术后ghrelin水平增加。此外，在接受肥胖外科手术后的患者中，GIP水平也有升高、不变或减少的报道[4]。 上述胃肠道激素在胃肠道的定位也逐渐被人们知晓。例如，ghrelin大部分由胃分泌，少部分由十二指肠分泌，GIP主要由十二指肠的K细胞分泌，GLP-1则主要由小肠特别是回肠的L细胞分泌。对胃肠道进行限容/减容或旁路/转流手术后，切除(如：ghrelin)或旷置(如：GIP)/刺激(如：GLP-1)了胃肠道激素的分泌部位，导致了胃肠道激素分泌的改变，从而使胰岛素分泌增加或使胰岛素敏感性增加，最终使2型糖尿病达到缓解或根治。 糖尿病外科手术对胃肠道激素分泌的影响以及由此产生的胰岛素分泌或敏感性改变的机制，目前存在两种假说：前肠假说(foregut hypothesis)和后肠假说(hindgut hypothesis)。前肠假说是指营养物质避开对胃十二指肠的刺激，减少胃肠道中抑制胰岛素分泌和(或)合成的激素(如：GIP)的分泌，从而促使胰岛素的合成和(或)释放，甚至增加了胰岛素的敏感性[5]。后肠假说是指食物刺激诱导能促进胰岛素分泌和(或)合成的肠源性内分泌激素(如：GLP-1)的合成和(或)分泌，从而增加了胰岛素的合成和(或)释放，改善了外周组织对胰岛素的敏感性[6]。 2008年，Rubino 等[7]在总结前人研究结果并结合他本人多年研究的基础上，大胆提出假说：2型糖尿病可能就是一个小肠外科疾病。 2 糖尿病外科手术方式 大部分糖尿病外科手术仍然沿用肥胖外科手术。历史上，曾经使用过的手术方式包括：Greenville胃旁路术(greenville gastric bypass，GGB)，RYGB，空回肠旁路术(jejunoileal bypass，JIB)，胆胰转流术(biliopancreatic diversion，BPD)，垂直捆绑胃成形术(vertical banded gastroplasty，VBG)，腹腔镜可调节胃捆绑术(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)，回肠间置胃袖套状成型术(ileal in-terposition via a sleeve gastrectomy，Ⅱ-SG)/回肠间置胃袖套状成型转流术(ileal interposition via a diverted sleeve gastrectomy，Ⅱ-DSG)，胃空肠旁路术(gastrojejunal bypass，GJB)/十二指肠空肠旁路术(duodenal-jejunal bypass，DJB)等，以及由上述基本手术方式衍生出来的手术。近年来，随着腹腔镜技术的成熟，上述手术在腹腔镜下完成不再是难题。本综述将只介绍RYGB，BPD，LAGB，Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG，DJB等手术方式。 2.1 RYGB 1969年，Mason将其他方式的GBP改进为RYGBP。由于手术效果良好、并发症相对较少，从上世纪90年代开始至今，该术式一直被推崇为肥胖外科的首选术式，也是目前糖尿病外科最流行的术式。 2.1.1 手术方法： 用线型吻合器将胃切成两部分：近端小囊状的胃(15～20 mL)和远端的残端胃(约占胃容积的95%);于Trietz氏韧带下20～50 cm处分离、切断空肠，远端空肠与近端胃大弯侧吻合;近端空肠与距胃空肠吻合口远端50～150 cm处空肠壁行端侧吻合。见图1。 2.1.2 治疗机制：一般认为，RYGB治疗T2DM有如下机制：①切除胃以后，限制了食物摄入，减轻了体重，使能增加胰岛素敏感性的乙二腈水平增高，也增加了肌肉中胰岛素受体的密度，同时会减少肌间中能降低胰岛素敏感性的乙酰化辅酶A氧化酶表达[8-9]。②削弱了ghrelin的分泌，从而减少了对食欲的刺激以及GH分泌，升高了胰岛素水平，降低了血糖。③食物不经过十二指肠和空肠上段，使得前肠信号GIP产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善[10]。④食物快速进入后肠，刺激回肠L细胞，增进GLP-1信号表达，从而降低食物摄入和促进胃排空[11]，促进胰腺β细胞增生，抑制胰腺β细胞凋亡[12]并且增加了胰岛素的敏感性。⑤PYY作为一种后肠激素，在RYGB后受到快速进入的食物刺激以后，能减少食物摄入从而减少体重[13]。 2.1.3 手术效果：①减肥以及胰岛素敏感性的改善：RYGB术后体重减轻35%～60%不等，并且有报道表明减肥疗效能维持15年以上[2]。RYGB术后体重减轻的患者的胰岛素敏感性增加了4～5倍[8-9]。②解决T2DM方面：2004年，Cummings等[4]回顾了已经发表的5篇文献，接受RYGB的T2DM病例共3 568例，结果发现82%～98% T2DM患者术后血糖恢复正常[2]，几乎所有的糖耐量减低患者术后血糖均转至正常范围。Schauer等[2]报道，越早发现和越轻微的T2DM患者接受RYGB手术效果越好。 2.1.4 并发症：手术以及术后的死亡率大约在1%，大多由肺栓塞、脓毒血症引起。其他并发症包括：深静脉血栓形成、吻合口瘘、切口疝、胃肠道出血、溃疡、肠扭转、闭合袢肠梗阻、吻合口狭窄、创口感染、胆囊结石以及营养不良(缺铁、缺钙、缺维生素B1和B12等)等[14]。 2.2 BPD 2.2.1 手术方法：切断胃后，于Trietz氏韧带下约50 cm处分离、切断空肠，空肠远端与胃近端吻合;近端空肠端侧吻合于距回盲瓣50 cm处。见图2。 2.2.2 治疗机制：同前文RYGB治疗机制第③、第④项，此处不再赘述。和RYGB相比，由于食物没有通过空肠直接进入回肠，因此，从理论上讲，食物对回肠L细胞刺激更加强烈。 2.2.3 手术效果：与其他减肥手术相比，BPD的减肥效果有过之而无不及，对T2DM患者的根治率达89%～99%[15]，胰岛素抵抗现象可完全得以纠正[16]，但却常致肠道功能紊乱、严重营养不良等并发症。 因此，美国外科医生不大愿意采用此手术方式，一般只将它用于BMI大于50 kg/m2的患者[4]。然而，2007年，Scopinaro等[17]回顾了意大利1976-1996年期间行BPD手术的7例BMI<35 kg/m2的T2DM患者，发现所有患者前3年的血糖都恢复正常;第5年时，有5例患者血糖超过125 mg/dL，但是没有高于160 mg/dL，另外2例在接下来的随访过程中血糖一直正常;没有患者发生过体重过度下降。这表明，BPD也是有效改善甚至完全控制非过度肥胖的2型糖尿病患者血糖的一种选择。 2.2.4 并发症：BPD的并发症包括低蛋白质性营养不良、低钙血症和代谢性骨病、腹泻、缺铁、缺维生素B12和一些脂溶性维生素等[18]。而Palomar等[19]的研究认为BPD不会导致严重的营养不良、贫血和肾结石。至于BPD术后，未消化的食物和胆汁酸快速进入结直肠，会不会因反复刺激而引起结直肠癌，Adami等[20]自2002年开始对1898例行BPD的患者进行为期5年的队列研究，通过Logistic回归模型进行分析，表明BPD不会增加结直肠癌的患病风险。 2.3 LAGB 2.3.1 手术方法： 简言之，用可调节的硅胶带环形捆绑胃中上部，硅胶带的一端自腹部引出体外，可用于术后手动调节。见图3。 2.3.2 治疗机制：同RYGB治疗机制第①、第②，此处不再赘述。 2.3.3 手术效果：①对T2DM治疗是有效的。2003年，Dolan等[21]对LAGB术后的T2DM患者进行大于6个月的随访，发现：约2/3患者T2DM得到缓解，其中，在11例术前需要胰岛素控制血糖的T2DM患者中，6例在术后平均6.5个月后不再需要胰岛素，认为LAGB对治疗T2DM有效。 2008年，Dixon等[22]发表了随机对照试验的研究结果：对60例伴有肥胖(BMI>30且<40)的T2DM(诊断为T2DM<2年)患者分为两组——第一组(30例)接受LAGB同时使用糖尿病药物，第二组(30例)接受糖尿病药物治疗同时采用控制体重的生活方式，随访2年，发现第一组中22例(占73%)T2DM达到完全缓解，而第二组只有4例(占13%)完全缓解，差异有显著性。②LAGB对阻止T2DM发生、扭转T2DM并发症也是有效的。2005年，Pontiroli等[23]通过4年病例对照研究发现，