中华神经外科疾病研究杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ　Ｄｉｓ　Ｒｅｓ）　；　７（　ｊ　文章编号：１６７１—２８９７（２０１８）１７—０３５—０４　胶质瘤预后分析　·脑胶质细胞瘤实验与临床研究·　

李骜　费舟　李三中　林方家（空军军医大学西京医院神经外科，陕西西安７１００３２）　摘要　目的影响胶质瘤患者生存期的相关因素。方法　回顾性分析西京医院神经外科２０１０　年１月至２０１４年１月收治的２００名Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤患者，通过翻阅病历及电话随访的方式获取患者　资料，使用ＳＰＳＳ　１９．０统计学软件进行多因素的生存分析。结果年龄大于６０岁、中性粒细胞与淋　巴细胞比值大于４为影响预后的危险因素，替莫唑胺、尼莫司汀（福莫司汀）、放疗、同步放化疗是影　响预后的保护因素。结论年龄大于６Ｏ岁、中性粒细胞与淋巴细胞比值大于４均提示胶质瘤患者预　后不良，化疗、放疗和同步放化疗方案对各级别胶质瘤患者生存期有一定改善。　关键词胶质瘤；预后　中国图书资料分类号　Ｒ　７３９文献标识码Ａ　ｎ　０ｓ　锄　０ｆ＃ｏｍａｓ　Ｈ　Ａｏ，ＦＥＩ　Ｚｈｏｕ，ＬＩ　Ｓａｎｚｈｏｎｇ，ＨＮ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｒｇ　ｏｆＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ｘｉｊｉ￣Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ａ打Ｆｏｒｃｅ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉａｎ　７１１３０３２，Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｈｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇｈｏｒ￣ｗｅｒｅ　ｄｉｓｍｒｓｓｅｄ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａ　ｔｏｔａｌ　ｏｆ２００　ｐａ￣ｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｇｒａｄｅ　Ｕ—ＩＶ　ｇｌｉｏｍａ　ｆｍｍ　Ｊａｎｕａｒｙ加ｌ０　ｔｏ　Ｊａｎｕａｒｙ加ｌ４　ｉｎ　Ｘｉｊｉｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｗｅｒｅ　ａＩｌａｌｙｚｅｄ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ｄａｔａ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｒｅｃｏｒｄｓ　ａｎｄ　ｔｄｅｐｈｏｎｅ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ　ｄａｔａ．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎａｌｙ￣ｓ　ｗａｓ　ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ　ｂｙ　ＳＰＳＳ　１９．０　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｇｅ　ｏｌｄｅｒ　ｔｈａｎ　６０　ｙｅａｒｓ，ｒａｔｉｏ　ｏｆ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ　ｔｏ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ＞４　ｗｅｒｅ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ，Ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ（Ｆｏｔｅｎｍｓｔｉｎｅ），　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｅｒｅ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｃｏｎｄｕｓｉｏｎ　Ａｇｅ　ｏｖｅｒ　６０　ｙｅａｒｓ　ａｎｄ　ｒａｔｉｏ　ｏｆ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ　ｔｏ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ＞４　ｓｕｇｇｅｓｔ　ｔｈａｔ　ｇｌｉｏｍａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｈａｖｅ　ａ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｃｏｎｃｕｒｒｅｔｌｔ　ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｈａｖｅ　ａ　ｃｅｒｔａｉｎ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ　ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇｌｉｏｎ￣ｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　Ｇｌｉｏｎ￣ａ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　胶质瘤约占成人原发颅内肿瘤的８０％，而且主　要为弥漫性胶质瘤。成人弥漫性胶质瘤可分为较低　级别胶质瘤和高级别胶质瘤，较低级别胶质瘤由　ＷＨＯ　ＩＩ级和ＷＨＯ　１Ｉ级胶质瘤组成，高级别胶质瘤为　ＷＨＯⅣ级…。目前对脑胶质瘤的治疗是以手术为　主的综合治疗，但疗效仍不容乐观。通过回顾性分析　我院２００例胶质瘤患者的临床资料，分析影响胶质瘤　患者预后的因素。　对象与方法　一、临床资料　回顾性分析２０１０年至２０１４年西京医院神经外　作者简介：李骜，硕士研究生，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉａｏ４２４２０１５０２２＠１２６．ｃｏｍ　通讯作者：费舟，教授、主任医师，博士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｆｅｉｚｈｏｕ＠　ｆｍｍｕ．ｅｄｕ．ＣＦＩ　科收治的胶质瘤患者２００例，其中男１１０例，女９０　例，年龄１６—８２岁，平均４４岁。所有病例均经病理　检查并经上级病理医生确诊，其中ＷＨＯ　１１级为８２　例、ＷＨＯ　１Ｉ级６０例、ＷＨＯ　ＩＶ级５８例。患者的卡氏　评分（Ｋａｍｏｆｓｋｙ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｓｔａｔｕｓ，ＫＰＳ）３０～９０分，　低于６０分的有１２例，均值为８２．８５分。　二、治疗方法　临床资料以患者的病历为主，手术切除范围为镜　下大部分切除或全部切除。术后辅助治疗主要包括　化疗、放疗、联合放化疗和同步放化疗。化疗药物为　替莫唑胺（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ，ＴＭＺ）和尼莫司汀　（Ｔｉｍｕｓｔｉｎｅ）（福莫司汀），尼莫司汀与福莫司汀都为　亚硝基脲类化疗药物，将其归为一组。同步放化疗的　化疗药物为替莫唑胺。　三、病例随访　对患者进行电话随访，２０１５年１２月进行首次随访，

　·３６·　每３～６个月电话随访，至２０１７年１月为末次随访。　四、终点事件　因胶质瘤复发或进展而导致死亡为本次研究的　终点事件，截止末次随访时未发生终点事件的病例做　删失处理。在２００病例中，发生终点事件病例数为　１２８例，占总病例数的６４％，删失病例为７２例，其巾　ＷＨＯ　ＩＩ级删失４９例、ＷＨＯ　ｍ级删失２２例，ＷＨＯ　ＩＶ　级删失１例。　五、统计学方法　采用统计学软件ＳＰＳＳ　１９．０对数据进行分析，以　神经胶质瘤患者的生存时间、生存结局为ｌ大Ｊ变量，根　据胶质瘤分级对数据进行分层，ＷＨＯ　ＩＩ～ｍ为较低　级别胶质瘤，ＷＨＯ　１Ｖ级为较高级别胶质瘤，以年龄、　化疗、放疗、放化疗、同步放化疗为自变量进行Ｃｏｘ回　归分析。详细数据见表１。　表１临床数据信息　Ｆａｂ　１　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄａｔａ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　Ａｇｅ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　≤６【）　ｌ８１　＞６０　ｌ９　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍｔｈｅｒａｐｙ　９５　ｔｒｅａｔｅ（１　ｗｉｔｈ　ｒｒＭＺ　６　ｌ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｔｌｈ　Ｎｍｌｕｓｔｌｎ　Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｒａｄｉｏｌｈｅｒａｐｙ　Ｒａｄｋｄｔｒ，￣ｒ／　Ｌ删（　Ｔ【ｔｌＨ　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ“　Ｉｒｅａｔｅ（１ｈ　Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｍｐｙ　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ｔ　ａｔｅ【ｌｌ｛　Ｎｏｔｅ：ａ：ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｄｊｕｖａｎｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；ｈ：ｔｒｅａｌ　ｉ　ｗｉｔｈ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；【．：ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｉｌ（’Ｌｌｒｒｔ！ｎｔ　（一ｈｅｍ０ｒａｄｊ０ＩＩ１ｅｒａｐｙ；ｄ：ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｏｎ（＇ｕｒｒｅｎｔ　ｅｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｌ’ａｐｙ．　结　果　＃神经外科疾病研究杂志（Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｔｌｌ·ｏｓｕｒｇ　Ｄｉｓ　Ｒｅｓ）２０１８；１７（１　

在影响胶质瘤生存时间的变量中，年龄大于６０　岁是影响胶质瘤患者生存时间的危险『大１素，其巾，年　龄大与６０岁的患者死亡的风险是年龄小于等于６０　岁患者的１．８３１倍（Ｐ＝０．０４２）。放疗对于延长胶质　瘤患者生存时间是保护　素，行放疗患者死亡的风险　是未行放疗患者的０．５２９倍（Ｐ＝０．０６１），同样同步　放化疗对于改善患者生存时间是保护因素，行同步放　化疗是未行同步放化疗患者的０．３２１倍　（Ｐ＝０．００２）。在本次研究巾，放疗辅助化疗对患者　的生存期影响并未显示有统计学意义。　在本研究中化疗可以延长患者的生存时间（Ｐ＝　０．００２）。通过随访资料，患者化疗药物为替莫唑胺　（ＴＭＺ）和尼莫斯汀（镉莫斯汀），两种药物对患者的　生存时间的影响作多因素分析提示，替莫唑胺或尼莫　斯汀与未做化疗的患者相比能够改善患者的生存时　间（ＴＭＺ　未做化疗，Ｐ＝０．００１，风险比为０．４１３；尼　莫斯汀　未做化疗，Ｐ：０．０２２，风险比为０．５３０）。　当替莫唑胺与尼莫斯汀进行多冈素分析时，图１提示　替莫唑胺化疗比行尼莫斯汀化疗的患者生存时间有　一定改善，但统计学分析显示两种药物对于患者生存　时间的影响并无统计学意义（ＴＭＺ　ＵＳ尼莫斯汀，Ｐ＝　０．３６０）　在对Ｅ述因素进行统计学分析后，将患者术前的　炎症反应指标叶ｌ性粒细胞／淋巴细胞比值　（ｎｅｕｌ１．（】ｐｈｉｌ／ｌｙｍｐｈ　ｙｔｅ　ｒａｔｉｏ，ＮＬＲ）加入多　素分析。　通过分析发现，以ＮＬＲ比值为４作为截断点，ＮＬＲ大　于等于４相对于ＮＬＲ小于４对生存时间是危险因素　（ＮＬＲｉ＞４比ＮＬＲ＜４，Ｐ＝０．００８，风险比为１．７３７），提　示术前ＮＬＲ可以作为一种判断预后的预测指标。　

图Ｉ　钵莫唑胺甜ＩｈＴ．莫·ｄ汀对胶质瘤患者　ｉ存时Ｍ影响　Ｆｉｇ　ｌ　Ｅｆｔ￣（－ｌｓ　ｌ＇ｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ　ａｎｄ　Ｎｉｍｕｓｔｉｌ１ｔＩ　ｔｍ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ　ｏｔ　ｇｌｉｏｍａｓ　Ａ：Ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｌｉｍｅ　ｏｆ　ｌｏｗｅｒ　ｇｒａｄｅ　ｇｌｉｏｍａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　Ｉｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｌ１　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｂ：Ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｈｉｇｈｅｒ　ｇｒａｄｅ　ｇｌｉｏｍａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｉｆｆｉ￣ｒｅｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．　＾Ｉ＾岍ｓ．＾　－§ｕ　∞　∞　

＂　Ｄｉｓ　Ｒｅｓ）２０１８：１７（１　表２影响胶质瘤患者生存时间的因素　Ｔａｂ　２　Ｆａｃｔｏｒｓ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇｌｉｏｍａ　·３７·　

Ｎｏｔｅ：Ｂ：ｂｅｔａ；ＳＥ：ｓｔａｎｄａｒｄ　ｅｒｒｏｒ；Ｗａｌｄ：Ｗａｌｄ　ｔｅｓｔ；ｄｒ：ｄｅｇｒｅｅｄ　ｏｆ　ｆｒｅｅｄｏｍ；Ｓｉｇ：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｌｅｖｅｌ；Ｅｘｐ（Ｂ）：ｒｉｓｋ　ｒａｔｉｏ；ＣＩ：ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ　ｉｎｔｅｒｖａｌ；ａ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；ｂ：ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．　讨　论　脑胶质瘤是常见的原发性脑肿瘤，恶性程度高、　疗效差、病死率、术后复发率较高　Ｊ。脑胶质瘤为浸　润性生长，手术全切难度较大，肿瘤易复发，极大的影　响了胶质瘤患者的生存时间。最新神经系统肿瘤指　南指出最大安全范围切除胶质瘤，并辅助放化疗可延　长胶质瘤患者无进展生存期和生存期，并提出对于复　发胶质瘤可给予电场治疗（ｔｕｍｏｒ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ｆｉｅｌｄｓ，　ｒｒＩ１Ｆ）。在指南中推荐替莫唑胺或甲基苄肼＋洛莫司　汀＋长春新碱方案（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ，ＣＣＮＵ　ａｎｄ　Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ＰＣＶ）能改善患者预后　。在影响胶质　瘤患者生存时间的因素中，不仅包括手术及辅助治　疗，还包括患者年龄、ＫＰＳ评分、肿瘤分级以及胶质瘤　的分子生物学特征等。有研究表明胶质瘤的组织学　类型与ＷＨＯ分级相关但并不是独立影响因素，而年　龄、ＷＨＯ分级和甲基化表型是独立的影响预后的因　素　］。年龄和ＫＰＳ评分对生存期影响的截断点的选　择有很多标准，新的神经系统肿瘤指南中，规定年龄　大于７０岁或ＫＰＳ评分小于６Ｏ分为危险因素　，也　有临床实验发现年龄的截断点取６０岁比较合理。除　了上述因素，近期一项研究提示，术前的全身炎症反　应水平可预测胶质瘤患者的预后，而中性粒细胞与淋　巴细胞的比值（ＮＬＲ）能反应全身炎症反应的水平。　该研究提出ＮＬＲ比值大于４时是危险因素　。在另　一项研究，通过对胶质瘤分子生物学特征分型，发现　其中一个亚组通过激活炎症趋化因子、白细胞介素而　具有炎症反应及免疫应答的分子特征，该亚型主要为　ＷＨＯ　ＩＶ级的胶质瘤　。　替莫唑胺（ＴＭＺ）是新型二代烷化剂，其本身没　有直接的抗瘤活性，而是在生理ｐＨ条件下转化为活　性化合物，作用于肿瘤细胞各个分裂时期，发挥细胞　毒性作用，使肿瘤细胞ＤＮＡ烷基化，同时具有放疗增　敏作用　Ｊ。多项临床试验结果提示替莫唑胺能明显　改善胶质瘤患者的生存期　卜　。尼莫司汀和福莫司　汀属于亚硝基脲类化疗药物，其水溶性好可以静脉或　动脉给药，同时其脂溶性较好易于通过血脑屏障，作　用于肿瘤细胞分裂期发挥抗肿瘤作用。　回顾性分析了影响胶质瘤患者生存时间的因素，　结果显示年龄是影响预后的因素。在术后的辅助治　疗中，化疗、放疗和同步放化疗对胶质瘤患者的生存　期都是有改善的。放疗辅助化疗对胶质瘤的生存期　的影响在本研究中未提示有显著的意义，需进一步补　充临床资料加以证实。体液活检对肿瘤的检测和肿　瘤预后的预测已取得一些成果，可以通过检测血液中　的特异性甲基化肿瘤标志物，进行肿瘤类型的诊断和　预后的预测　。本研究对血常规中的中性粒细胞和　淋巴细胞比值（ＮＬＲ）进行分析，发现ＮＬＲ比值可以　作为一个预测胶质瘤预后的一项指标。　参考文献　ｌ　ＬＯＵＩＳ　Ｄ　Ｎ．ＯＨＧＡＫＩ　Ｈ．ＷＩＥＳＴＬＥＲ　０　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　２００７　ＷＨＯ　Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｕｍｏｕｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ｛Ｊ　ｉ．Ａｅｔａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００７，１１４（２）：９７—１０９．　２　ＭＡＳＳＡＣＣＥＳＩ　Ｍ，ＦＥＲＲＯ　Ｍ，ＣＩＬＬＡ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ—　ｍｏｄｕｌａｔｅｄ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｐｌｕｓ　ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ：　ａ　ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ（ＩＳＩＤＥ－ＢＴ一１）［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２０１３，１８（５）：７８４—７９１．　３　ＬＯＵＩＳ　Ｄ　Ｎ。ＰＥＲＲＹ　Ａ，ＲＥＩＦＥＮＢＥＲＧＥＲ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　２０１６　Ｗ０ｒｌ

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