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急性肾小管坏死后的修复与再生
谢院生陈香美
急性肾功能衰竭是临床上常见的急危重症缺氧和中毒所致的急性肾小管坏死是最常见的病因在过去的数十年尽管
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液净化技术和危重症医学有了很大的发展但败血症休克和严重创伤所致的的病死率少没有减少仍高达以上’由于人们对的再生机制一直不清楚导致临床缺乏行之有效的治疗方法因此如何促进坏死后肾小管皮细胞再生与修复降低的病死率一直是人们关注的问题
一急性肾小管坏死与再生的病理‘三理过程我们用庆大霉素加脱水成功制作急性肾小管坏死及其自然恢复的动物模型研究发现急性肾小管坏死与修复的主要过程包括旱期仔小管上皮细胞变性极性丧失刷状缘破坏坏死期上皮细胞坏死脱落’肾小管基底膜裸露大量细胞或细胞碎片堆积在肾小管腔随后大量单核巨噬细胞浸润修复期反应性小管皮细胞伸长增殖或在肾小管内大量细胞呈葡萄样繁殖移动到肾小管基底膜并与其粘肴最后小管上皮细胞极性形成结构重建功能恢复’在肾小管坏死及其修复再生的过程中细胞凋亡也参与了上皮细胞损伤和修复的病理‘二理过程急性肾小管坏死与再生的病理生理过程见图正常肾小管上皮细胞性消失亡坏死清除脱落的上皮细胞肾小管进一步损伤,尸肾功能衰场图急性肾小管坏死与再生的病理生理过程作者单位北京解放军总医院肾内科二生长因子在肾小管上皮细胞再生中的作用在急性肾小管坏死后的再生和修复过程中肾小管上皮细胞有明显的骨调素及其受体科的高表达提示它们可能参与了小管损伤后的修复和再生过程’对急性肾小管坏死的动物给予肝细胞生长因子胰岛素样生长因子上皮生长因子和骨形成蛋白可以促进细胞的增殖再生加速修复如药物所致的给予治疗后可以明显降低和防止肾小管上皮细胞的坏死和脱落促进肾小管上皮细胞的合成促进小管上皮细胞的再生和修复从而具有预防和治疗的作用相反如果给予的中和抗体
阻断内源性的作用肾实质细胞的凋亡增
加再生功能低下组织破坏和功能低下更加明欣进一步证实具有保护受损组织细
胞结
构和功能促进其增殖再生结构重建和功能
恢复的作用’与对照的野生鼠比较过表
达的转基因小鼠对缺血性耐受性更强肾
功能恢复更快提示有减轻缺血性急性肾损伤尤其是近端肾小管损伤促进其修复的作用“在正常的肾小管很少表达但在损伤后健存的肾小管呈现出高表达研究结果显示可以增加肾血流量和肾小球滤过率促
进蛋自合成在缺氧和中毒性急性肾小管坏死的动物模型给予预处理可以促进肾损害
的修复是一个广泛存在的多肤生长因子通过其受体可促使多种上皮细胞增殖对缺
氧或中毒介导的动物给与可以缩短修复时间其作用机制可能与激活下游的
和细胞周期调节蛋白有关
厂
是肾脏胚胎发育所需要的生长因子其基因突变
或敲除小鼠在出生后很快就因肾衰竭而死亡研
究发现可以降低缺血性
的和
减轻肾梗死和细胞坏死减轻炎症维持毛细血管的平滑肌细胞表型减少修复过程的细胞
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© 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net凋亡从而具有减轻缺血性肾损伤促进修复的作用近年的研究还发现可减轻肾小管
上皮间充质细胞转分化以及慢性肾脏病间质纤
维化
虽然上述细胞因子在实验动物中可促进肾小
管上皮细胞损伤后的修复和再生但在人体试验中还没有发现生长因子对急性肾小管坏死的修复作用〔其原因至少有两个一是人体肾小管坏死和修复的病理生理复杂再生涉及的因子可能是网络蛋白的综合作用单个基因产物某种生长因子很难达到治疗目的二是在裸露的
肾小管基
底膜上如何再生出新的上皮细胞以及新生细胞的来源一直不很清楚三干细胞在肾小管上皮细胞再生中的作用关于肾小管新生细胞的来源有个方面的
假说一是来源于肾脏固有成熟的细胞二是来源于肾脏固有未分化的干细胞三是来源于循环中的细胞包括从骨髓人血的细胞有关肾脏干
细胞来源的研究有两种学说一种是原位干细胞
学说另一种是骨髓干细胞学说〔川前者认为部
分肾脏构成细胞的干细胞在个体发育时已进人肾脏同时具有多向分化潜能和自我复制能力平时处于静止状态在某种刺激的诱导下即可分化增殖在肾小管损伤的动物模型中持续大量给予后受损的肾小管细胞可再生这些细胞可能就是分化的肾小管上皮细胞干细胞或者说前驱细胞提示肾内存在肾小管上皮细胞的干细胞有研究发现肾乳头是成年肾脏干细胞的聚集地‘〕我们也发现正常肾乳头存在基因〔‘,〕一种近年新发现的胚胎干细胞基因它是自我更新和多向分化潜能的主控基因〔’〕骨髓干细胞学说认为肾脏的干细胞存在于骨髓中在脏器损害的时候随着血流到达肾脏在肾脏分化增殖重建组织骨髓中存在血管内皮前驱细胞和未分化的间叶细胞用绿色荧光蛋白转基因动物进行骨髓移植实验发现肾髓质存在大量的骨髓来源细胞部分含有间叶细胞特有的一些研究结果显示缺血再灌注所致的小鼠肾小管坏死后再生的上皮细胞部分来自骨髓的造血干细胞骨髓移植和骨髓造血干细胞移植有利于坏死小管的再生与修复〔”〕骨髓或骨髓细胞移植可以减轻急性肾损伤的程度促进急性肾损伤的修复已得到大多数学者的认可其机制可能与骨髓成分或骨髓细胞直接抑制细胞死亡或抑制炎症细胞浸润分泌某种细胞因子促进上皮细胞的增殖或激活固有干细胞有关〔’〕但骨髓干细胞直接分化成肾小管上皮细胞促进肾小管坏死后上皮细胞的修复与再生的作用可能是有限的‘四单核细胞在肾小管上皮细胞再生中的可能作用有研究发现外周血中存在少量干细胞及祖细胞并在组织损伤需要修复的时候明显增多的单个核细胞可以分化为血细胞和内皮细胞等功能细胞的单个核细胞移植可以促进血管的新生已用于缺血性疾病的临床治疗〔’‘单核细胞是的单个核细胞也存在于正常的外周血中通过毛细血管后的微静脉到达组织可以生成组织特异的巨噬细胞甚至会转化为内皮细胞等其他细胞因此有人认为单核细胞也具有干细胞的功能在生长因子的作用下单核细胞可以增殖分化〔’〕有研究结果显示外周血中以上的“内皮祖细胞”来源于的单核及巨噬细胞〔划单核及巨噬细胞是一把双刃剑除了人们所熟识的促进炎症以外还可以
促进受损
组织的修复和愈合单核细胞在上皮生长因子肝细胞生长因子神经生长因子的作用下可以转化
为上皮细胞肝细胞和神经细胞进一步证实了单
核细胞具有干细胞样的功能侧正常情况下循环和组织中单核细胞的数目很少而在受
损组织需要
修复的时候循环和受损组织中的单核细胞数目会
明显增多为了验证缺血损伤是否可诱导骨髓细胞
动员到外周血中有人以左侧肾蒂钳闭缺血或假手术小鼠作为研究对象后用流式细胞仪监测外周血中骨髓来源的单个核细胞一细
胞在假手术小鼠中很少有细胞然而在缺血损伤后的小鼠中可见这类细胞占据外周血非红细胞的一。骨髓来源的干细胞占血循环细胞的一〔’过〕说明
肾
脏缺血可以动员骨髓单个核细胞人血我们
的研
究发现在脱水缺血和庆大霉素中毒所致的大鼠肾小管上皮细胞坏死后自然修复的早期单核及巨噬
细胞有一个明显的增殖分化游走与裸露
的肾小管基底膜贴壁融合然后转化成胞核扁平细长的新生细胞的过程这些均提示单核细胞可能与肾小管上皮细胞的再生有关
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收稿日期仪巧本文编辑孙玉玲
读者作者编者
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