中国药理通讯２００６年第二十三卷第四期
ａｎｉｓｍ ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ．Ｉｎ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ．ｏｕｒ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆｆｅｒ ａ ｎｅｗ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｒｏｏｆ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉ，
ｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ Ｋａｉ—Ｘｉｎ—Ｓａｎ ｉｎ ｔＩｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．
神经保护剂研究中存在的问题和对策
徐超
中国医学科学院神经科学研究所
急性缺血性脑卒中的药物治疗主要包括二个方面：（１）通过溶栓治疗，恢复血流；（２）给予神经保护剂治
疗缺血引起的继发性神经元损害。因此，后者是急性缺血性脑卒中治疗中的重要一环。经过科学家长期不懈的
努力，在临床前的动物实验研究中，已有不少神经保护剂被证明有效，但在然后的随机临床试验中大都失败。
造成这一窘境的原因，一方面源于动物实验自身和总体设计上的缺陷，另一方面来自于动物实验过渡到临床试
验时出现的缺陷。前者包括：（１）不同种系的哺乳动物，特别是动物与人的脑和脑血管的结构有很大的差异，
加上致模条件的限制和观察指标的差异，现有的动物模型不能完全代表人类卒中；（２）脑缺血继发性损伤由多
元的级联反应所组成，从单一药靶去设计药物，作用有限；（３）药物能否及时和充分地进入受损脑部位；（４）
大多在缺血损害前或缺血发作后很短的时间内给药，往往缺乏给药时间窗的研究；（５）缺乏多种不同动物模型
的量效关系研究；（６）不少研究缺乏合适的生理监测指标；（７）观察药效的时间过程较短。后者包括：（１）临
床前试验使用的给药时间窗非常窄，而临床试验时却较长；（２）临床前实验治疗的靶点是半暗带。而临床试验
则不是；（３）临床前研究偏向对灰质的保护．而临床试验常常纳入没有特定损伤部位的患者；（４）神经保护剂
给药的最佳疗程尚不清楚；（５）临床前研究根据梗死体积，而临床试验则根据行为判断疗效；（６）临床前研究
依据早期转归，而临床试验依赖远期评价；（７）卒中实验模型具有同质性，而人的卒中具有异质性；（８）转归
指标的选择比药物的实际疗效更能决定临床实验的成功；（９）小样本试验试图回答大样本试验才能回答的问题。
上述两方面的缺陷，从根本上来讲，反映了实验室与临床的脱节。由于在概念或方法学上存在缺陷，导致一些
试验不可能成功。另一方面，由于这些有缺陷的试验结果，我们也许已经过早地放弃了一些有效的治疗药物。
在总结过去的基础上，研究者们已就神经保护剂在进行临床前实验时的评价标准及临床试验的规范提出建
议。美国卒中治疗学术产业圆桌会议（ＳＴＡＩＲ）推荐的临床前评价标准：（１）至少在一个种属动物（代表性的
动物为大鼠）中，具有与血清浓度相对应的合适的量效曲线，可至少确定最小有效和最大耐受剂量；（２）在动
物模型中，当卒中发作一段时问后开始治疗，时间窗的研究呈现有效的结果；（３）在随机双盲的动物研究中，
施行生理监测，疗效应在２个实验室中被重复出来，其中之一与资助公司无关；（４）在急性和慢性动物研究中，
衡量治疗效果应该包括梗死体积和功能评价；（５）最初的研究应在小动物（例如大鼠）中进行，使用持续阻断
模型，除非药物作用机制提示再灌注为该药的作用所必需时，使用再灌注模型，此种情况意味着该药在临床上
应用时大概与再灌注治疗联系在一起。对创新的一类药物来讲，应该考虑使用第二种较大的动物（猫，灵长类
动物），去进一步进行临床前研究；（６）资料应该发表或受到同行刊物的评论。而理想的标准为：（１）至少在
二种动物中证实有效；（２）至少在２个不同的实验室用不同的动物模型证实有效；（３）永久性和短暂性局灶性
脑缺血模型均证实有效；（４）能改善近期和远期组织学和功能转归；（５）缺血后数小时给药有效；（６）如药物
必须通过血脑屏障才能达到作用位点时，脑内浓度应迅速达到与血浆相称的水平；（７）在不同的种属中，具有
神经保护作用的最低浓度一致，从而可预测对人有神经保护作用的可能的最低浓度；（８）量效曲线为ｓ型，而
不是钟型；（９）根据药代动力学和假定的作用机制，可获得指导治疗持续时间的资料。
与此同时，针对临床研究中存在的设计缺陷，研究者和临床医师已就试验中的样本量、时间窗、患者的严
重程度、卒中部位、试验的终点目标、主要的终点目标的统计学分析、替代结果、正在研究的药物的数目、从
儿期试验推断最关键的终点目标等方面进行了设计改进。ＳＴＡＩＲ也公布了“急性卒中临床试验评估建议”
（ＳＴＡＩＲ ＩＩ）和“急性卒中治疗的进一步发展的建议”（ＳＴＡＩＲ ＩＩＩ）。
综合神经保护剂研究的现状、存在问题的检讨和改进以及脑缺血病理生理机制研究的进展，当前抗脑缺血
药物的研发和临床治疗出现了下述的新趋势和新策略：
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中国药理通讯２００６年第二十三卷第四期
１．发现作用于脑缺血病理生理过程中多种级联反应的多靶点药物。基因组学、蛋白组学和代谢组学的研究
技术与系统生物学相结合，为实现此一目标带来了希望，但仅仅是开始，任重道远。
２．作用于单个靶部位的药物的联合应用（鸡尾酒疗法）。
３．内源性保护药物的应用。
４．溶栓和神经保护剂的联合应用。
５．超早期保护和救护车用药。
６．延长药物的治疗时间窗。
７．全脑保护。
８．发展接近临床的动物模型。
中医“肾生髓，脑为髓海＂现代生物学基础探讨
李林魏海峰张兰楚晋赵玲
首都医科大学宣武医院，教育部神经变性病学重点实验室
“肾生髓，脑为髓海”的理论指导中医临床应用补肾中药来防治痴呆和提高记忆能力已经有数千年的历史。
然而，这一理论的生物学基础尚未有系统的论述。作者近１０年来应用拟痴呆动物模型和细胞模型等开展了补肾
中药防治老年性痴呆的一系列研究。结果表明，补肾中药在老年痴呆防治中具有非常重要的地位；不同补肾中
药的益脑髓功效存在较大差别；补肾中药在多种拟老年性痴呆和脑老化动物模型和细胞模型的作用特点是增强
细胞能量代谢、神经营养因子表达和胆碱能神经元数量与功能，减少神经毒素生成。基于此，认为中医所指的
“脑髓”，其现代生物学基础是脑内神经元和神经营养因子；脑内神经营养因子减少、神经元大量萎缩和丢失而
造成“髓海不足”，可引起认知功能下降，进而可发生痴呆；中药“补肾填髓”的现代生物学基础是促进神经元
细胞能量代谢和利用。激活内源性神经营养因子生成增多，同时抑制神经毒素的生成，从而减少神经元死亡，
促进神经元存活与再生。这可以说是“治本”。中药参乌胶囊、何首乌和山茱萸可以起到这种作用，体现出与西
药相比具有很大的优势。
超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（ＨＣＮ）对
大鼠海马突触传递功能的调控作用研究
郭莲军 郑敏喻欣 宗贤刚
华中科技大学同济医学院药理学系
二十世纪８０年代初Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ和Ｉｒｉｓａｗａ等学者在研究窦房结起搏活动时发现一种离子流（ｆｕｎｎｙ ｃｕｒｒｅｎｔ，
Ｉｆ，或ｑｕｅｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｉ。），即超极化激活一环核苷酸门控的阳离子通道（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏ－
ｔｉｄｅ—ｇａｔｅｄ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ，ＨＣＮ），ＨＣＮ通道为一多基因家族，至少含有ＨＣＮ１—４四个成员，最近ＨＣＮ家族亚单
位已被克隆，每一亚单位形成的离子通道均具有内在Ｉ 电流的主要特征。编码Ｉ 通道的几种ｃＤＮＡ均已被克隆。
在脊椎动物如大鼠、小鼠、兔和人的中枢以及外周组织，ＨＣＮ１—４皆有高度表达。ＨＣＮＩ，ＨＣＮ２，ＨＣＮ４在心脏
表达丰富。ＨＣＮ１在大鼠，小鼠的新皮层、海马、丘脑、小脑等表达丰富；ＨＣＮ２在嗅球、皮层、海马、丘脑、
脑干和小脑亦表达丰富；ＨＣＮ３在中枢表达水平相对较低；ＨＣＮ４在嗅球、丘脑及松果体有较高的表达。ＨＣＮ通
道由４个亚单位组成，每个亚单位含有６个跨膜螺旋片断（ｓ１ ），起电压传感器作用的ｓ４片断和介于ｓ５与
Ｓ６之间的离子孔道即Ｐ区，ＨＣＮ通道ｃ端含有环核苷酸结合区（ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＣＮＢＤ）该区
与其他几种环核苷酸结合包括ｃＡＭＰ和ｃＧＭＰ激活的蛋白激酶。ＨＣＮ家族成员之间跨越ｓ１片断到ｃ末端ＣＮＢＤ
区氨基酸序列高度保守，Ｎ末端与ｃ末端则相反，在长度上变异较大只具有较低的同源性。
ＨＣＮ通道广泛参与机体的多种生理功能如心跳，呼吸，睡眠和神经递质的分泌与释放，包括心脏和神经元的
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