第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日－２３日

★大会交流报告★

药物晶型在溶液中的转化龚俊波天津大学化工学院国家工业结晶工程技术研究中心，天津３０００７２；天津大学现代药物传递及功能高效化天津市重点实验室，天津３０００７２

药物通常可以多种固体形式存在，这些不同的形态可以概念性的分为四类：晶体、无定型、溶剂化物和共晶。广义的“药物晶型”包含这四方面的研究。

药物晶型对药物研究非常有用，同一化合物不同晶型的物理化学性质可能迥异，包括化学反应活性、表观溶解度、溶解速率及机械属性等，这些性质的不同可能影响药品的加工及生产，还可能影响药品的生物有效性及稳定性，导致制剂质量和疗效差异，有的甚至带来毒副作用，从而影响用药安全。因此药物晶型行为是影响药品行为质量的关键属性，各国药典已经对药物的晶型进行质量控制，在药物开发、生产及规定的不同阶段都要仔细审查药物晶型问题。

转晶在药物晶型研究领域是至关重要的，其中一个著名的例子是雅培公司开发的ＨＩＶ蛋白酯酶抑制剂利托那韦在上市两年后才发现在制剂过程中，利托那韦沉淀形成一种新的晶型（晶型Ⅱ），晶型Ⅱ的溶解性比最初的晶型Ｉ差，热力学上更稳定，因而影响制剂的溶出速率和生物利用度，致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场。因此，在药物结晶生产中，要十分关注药物转品行为发生。

Ｄａｍｉｒ等人把溶液中的转晶行为定义为溶液过渡转化（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，简称ＳＭＴ）【ｌｌ。Ｄａｖｅｙ等人认为，在ＳＭＴ转晶机理下，亚稳晶型要先借助溶液溶解，而后再以稳定晶型析出（成核与生长），如图ｌ所示【２１。

ＳＭＴ机理下的转晶动力学由亚稳晶型的溶解速率和稳定晶型的成核生长速率决定的，而二者的相对速率决定了哪一步才是该过程的速率控制步骤。图２说明了多晶型的溶解度数据对研究ＳＭＴ机理下的转晶动力学是很重要的【３１。

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图１．典型的ＳＭＴ转化过程

图２．不同速率控制步骤情况下溶质浓度随时间变化示意图对于多数多晶型物而言，介稳相的溶解速率要比稳定相的成核及生长速率快，因此，稳定相的成核及生长常常是晶型转化的速率控制步骤【４１。Ｋｉｔａｍｕｒａ给出了体系无聚结或聚结不严重情况下介稳相的溶解速率与稳定相的生长速率【５１；Ｓｕｄｏ和Ｋａｇａｒａ等人认为，如果稳定相的成核与生长是速率控制步骤，晶型转化速率可用稳定相的成核与生长速率来代替【６１；Ｍａｒｕｙａｍａ等通过Ａｖｒａｍｉ—Ｅｒｏｆｅｅｖ模型（Ｄ＝Ｉ—ｅｘｐ［一＠ｘ力肋】；Ｄ为转化率％；ｔ为转化时间；ｋ，行为模型参数）来关联２一酮基．Ｌ．古龙酸钠在甲醇．水二元溶剂体系中一水２一酮基．Ｌ一古龙酸钠与无水２．酮基－Ｌ．古龙酸钠间的晶型转化动力学数据，效果良好阴。

对于药物晶型的转变，早在１８９７年，奥斯特瓦尔德就指出：当固体由一种形态变为另一种固体形态时，后者并不一定是最稳定的状态，而是相对于前者比较稳定的晶型；但是，这并不总是准确的，还取决于介稳区的相对宽度和位置【８ｌ。另外有研究从晶簇、成核及晶体生长的角度解释了晶型转变机理，特别考察了溶剂和添加剂的影响，由于晶簇和晶核都很小，因此它们的表面自由能对整体自由能的影响很大，溶剂和添加剂分子将会优先吸附在晶核表面，从而改变了活化能的能垒，导致晶型转化１９，１０ｌ。第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日－２３日

有研究认为，如果稳定晶型和亚稳晶型能垒相差不太大，可能出现几种晶型会同时成核，相互之间竞争溶质分子，而在溶液中形成不同比例的几种晶型。也有部分研究者认为，生长动力学对多晶型的产生起决定作用。除了从能垒方面来研究结晶动力学，人们还认为溶液结晶时，某种晶型的晶体无论是成核还是生长过程，都需要从溶液中去选择那些分子构象“正确”的分子，也就是那些和晶体中分子构象相近的溶液分子，这样才能使某种晶型的晶体成核并生长。

近年来，人们借助实验和过程分析技术，根据晶型转化过程实测数据得到晶型转化动力学表达式，用以探究过程转晶机理并控制品型，取得了一定成果。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ等人利用在线红外研究酰胺咪嗪多晶型物在不同温度下的晶型转化动力学，并将分析结果应用于过程控制，效果令人满掣¨１；ＷａｎｇＦａｎｇ等人利用在线拉曼光谱研究

了黄体酮多晶型转化机理，并且通过拉曼光谱监测晶型转化过程的动力学参数，进而来控制晶型【１２１。

天津大学国家工业结晶工程技术研究中心自１９９５年开始进行Ｌ．异亮氨酸的多晶型研究以来，已经对盐酸帕罗西汀、盐酸金霉素、对叔辛基酚、头孢唑林钠、Ｌ．丝氨酸、甘氨酸、红霉素、厄贝沙坦、卡维地洛磷酸二氢盐等几十个药物品种开展了多晶型转晶机理方面的研究，建立了相关的结晶热力学与动力学数据库，逐步完善了多晶型分析表征的平台，开发了药物多晶型控制的技术与方法，申请了多个自主知识产权的专利。２００８年中心由于在医药晶体产品分子组装、药物晶型优化与调控等基础研究和产业化应用研究领域的杰出成果荣获国家技术发明二等奖（粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术）。

目前，大部分固体原料药的生产都是通过溶液结晶完成的，溶液结晶的模式包括反应结晶、溶析结晶、蒸发结晶、冷却结晶和悬混结晶等，不同的溶液结晶模式可能产生不同的药物品型；而且，在各种结晶模式中，工艺条件与过程控制也都可能影响最终产品的晶型，这其中重要的影响因素包括溶剂、过饱和曲线、温度、添加剂、溶液浓度、品种、溶液ｐＨ值和流体力学条件等；另外，对于药物多晶型定性、定量以及过程分析的技术和方法尚未有确定性的认识，亦是如今药物多晶型研究领域的前沿和热点。目前，国内外对于药物多晶型在溶液中转品机理的研究还处于个性化研究阶段，是半艺术的科学研究，只有通过大量的个性实验研究和理论分析模拟，才有可能揭示晶型转化与控制机理，得到特定晶型的药物产品。

６１第二届中国晶型药物研发技术研讨会２０１０年５月２１日一２３日

据世贸组织统计，如今我国已经是世界上最大的原料药生产国，２００８年，我国西药原料药出Ｅｌ金额为１７５．８亿美元，占西药类商品同期出口总额的８９．７２％，是我国出口的绝对支柱。但是，随着近年来国际贸易纠纷升级，中国原料药出Ｅｌ市场亦将接受考验，２００８年１１月２９日，美国ＦＤＡ在北京设立了驻华办事处，国外官方机构的现场审计较以前更为严格。意欲在出口市场大展拳脚的企业，所面临的环境已经不如从前宽松。越来越多的制药企业需要走向规范市场，接受严格的产品质量检查和专利审查，其中药物晶型的审验必不可少。因此，对于我国制药企业而言，要格外重视药物生产中的晶型问题，确保产品符合规范，打破国际专利壁垒，创造良好的经济效益和社会效益。

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ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ

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ｅｔｈａｎｏｌｉｃａｎｄａｑｕｅｏｕｓｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔｓｂｙｎｏｎｌｉｎｅａｒＲａｍａｎＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．Ａｎａｌ．

Ｃｈｅｍ．，２００ｌ，７３（１３）：３１４６—３１５２．

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