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脓毒症的病理生理学研究进展

康杰（天津市儿童医院内科ＰＩＣＵ，天津３０００７４）中图分类号：Ｒ３６３文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２００９）２１－３２３０－０３

摘要：脓毒症是一组与严重感染相关的综合征。正常的宿主对于感染的反应比较复杂，其能够识别和控制侵袭性病原体，并迅速地开始组织修复。此时机体的细胞免疫和体液免疫都被激活，导致发生抗炎和促炎性反应。如果这些机制没有得到很好的控制，导致恶化，则会出现一系列的变化而导致脓毒症的发生，并促进大量的介质释放．进而发展为多器官功能障碍。目前．尽管对于脓毒症的病理生理途径和进程有了很多的认识，但其发病率和病死率仍然很高。关键词：脓毒症；感染；病理生理学；细胞因子ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｉｎＳｅｐｓｉｓＫＡＮＧ儿．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＰＩＣＵ，ＴｉａｎｊｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ．Ｔｉａｎｊｉｎ３０００７４，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｅｔ：Ｓｅｐｓｉｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．ＴｈＰｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｒｉｓｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓｃｏｒｎ—ｐｌｅｘ．ｔｈｅａｃｔｉｖａｌｉｏｎｏｆｔｈｉｓｐｒ∽．ｅｓｓｉｓｉｄｅｎｔｉｆｙａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｐａｔｈｏｇｅｎｉｎｖａｓｉｏｎ，ａＳｗｅｌｌｉｍｍｅｄｉａｔｅｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ．ｂｏｔｈｔｈｅｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｈｕｍｏｒａｌｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｓａｃｔｉｖａｔｅｄ．ｇｉｖｉｎｇｒａｉ∽ｔｏｂｏｔｈａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｐｒｏｉｎｆｉａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＴｈＰｃｈａｉｎｏｆｔｈａｔｌｅａｄｓｓｅｐｓｉｓｉｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｍａｓｓｉｖｅｌｉｂｅｒａｔｉｏｎｏｆｍｅｄｉａｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｋｎｏｗｌｅｄｇｅａｂｏｕｔｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎ”ｐｓｉｓ，ｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｒｅｍａｉｎｕｎａｃｃｅｐｔａｂｌｙｈｉｓｈ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｅｐｓｉｓ；Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅ脓毒症（ｓｅｐｓｉｓ）一词源自希腊语“腐烂的”或“使腐烂”。其定义为机体正常的无菌组织发生微生物感染时产生的全身性反应，是一组与严重感染相关的综合征，以远离最初感染部位的器官发生功能障碍为特点。为了满足脓毒症的定义，患者必须具备至少２条全身炎性反应综合征的诊断标准，且伴有疑似或肯定的感染¨引。当合并器官功能障碍（严重脓毒症）和心血管功能障碍（脓毒性休克）时，这种情况的严重性和病死率就会增加冲。。正常的宿主对感染的反应比较复杂，能够很快识别和控制侵袭性病原体，并迅速地开始组织修复。此时细胞免疫和体液免疫都被激活，导致发生抗炎和促炎性反应。这些机制如果进一步恶化，就会出现一系列的变化而导致脓毒症的发生，并促进大量的介质释放而进展为多器官功能障碍¨１。本文主要对于脓毒症的病理生理的研究进展加以综述，以期为将来有可能的治疗策略提供理论支持。１革兰阴性菌和革兰阳性茵的细胞成分脓毒症是一个复杂的临床综合征。由于宿主对感染初期的恰当反应被放大了，进而失调，逐渐发展为脓毒症。细菌感染是脓毒症发生的主要因素之一，其中细菌的结构成分在脓毒症过程中尤为重要。在革兰阴性菌中，脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ，也称为内毒素）扮演着重要的角色。ＬＰＳ牢牢地固定在细胞外膜上，被称作分子锚的ＬＰＳ脂质Ａ部分镶嵌在细菌的细胞壁上。ＬＰｓ构象发生变化似乎与激活宿主细胞膜活性有关旧Ｊ。革兰阳性菌不存在ＬＰＳ，但它能产生威力强大的外毒素。这些革兰阳性菌外毒素具有超抗原的性质，它们可以杂乱地结合Ⅱ类主要组织相容性复合物，也可以限制全部的Ｔ淋巴细胞受体Ｖｂ区。这样它们使大量的Ｔ淋巴细胞活化并释放出促炎症淋巴因子。来源于革兰阳性菌细胞壁的肽聚糖和脂磷壁酸在临床脓毒症的发病机制中产生的作用还不是很确定，它们能够结合细胞表面的受体发生促炎性反应，但相对于等量ＬＰＳ的活性就相当小了一－ＪＯＪ。２宿主对微生物成分的识别由于不能够认识革兰阴性菌是如何引发脓毒性反应的，所以无法确定ＬＰＳ受体。宿主细胞的激活依靠于ＬＰＳ结合蛋白和调理受体ＣＤ¨。尽管ＣＤ．。最初被认为是介导ＬＰＳ活化单核细胞的最主要的协同受体，但近年来的工作发现它还参与诸如肽聚糖这样的革兰阳性菌细胞壁成分的活化，介导巨噬细胞的凋亡，还可以来回转运血清蛋白之间的ＬＰＳ。这些血清蛋白能够结合ＬＰＳ，其中包括ＬＰＳ结合蛋白和血清脂蛋白。Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）的发现有助于进一步理解宿主是如何对ＬＰＳ发生反应的。ＴＬＲｓ有一个细胞内区域和白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ。ＩＬ）·１及ＩＬ—１８的受体具有同源性。细胞内的接头蛋白更易结合到ＩＬ．１受体相关激酶上，依次诱导肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）受体相关因子６，导致核因子ＫＢ的核易位，最终激活细胞因子基因启动子‘¨１。现在１ｔＩＪＲ家族中的１０种受体已经被确认具有广泛的配体特异性，其中包括细菌、真菌和酵母菌的

蛋白。ＴＬＲ４是ＬＰＳ的受体，ＴＬＲ２主要负责识别革

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兰阳性菌细胞擘的结构，ＴＬＲ５是鞭毛蛋白的受体，ＴＬＲ９识别胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（ｃｙｔｉｄｉｎｅｐｈｏｓ—ｐｈａｔｅｇｕａｎｏｓｉｎｅ，ＣｐＧ）在细菌ＤＮＡ内的基本作用‘…１现在还发现有其他的几种细胞识别微生物成分的途径。在髓样细胞上表达的触发受体（ｔｈｅｔｆｉｇｇｅ．ｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ，ＴＲＥＭ一１）和髓样ＤＡＰｌ２相关凝集素（ｔｈｅｍｙｅｌｏｉｄＤＡＰｌ２一ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇｌｅｃｔｉｎ，ＭＤＬ—１）是现在确认的两种参与单核细胞激活和炎性反应的受体。尽管目前还不知道ＴＲＥＭ．１的配体是什么，但当出现各种微生物时ＴＲＥＭ一１被上调。最近还发现单核细胞的细胞内蛋白核苷酸结合寡聚化结构域（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ．ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，ＮＯＤ）ｌ和ＮＯＤ２似乎有和ＬＰＳ结合及产生响应的能力。ＮＯＤ２基因型的变化可能和ＬＰＳ反应表型的变化有关。在蛾子体内已经确认有肽聚糖识别蛋白（ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ—ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＰＧＲＰ），一组ＰＧＲＰ基因也相继在人体内发现。不同的ＰＧＲＰ能够区分革兰阳性菌和革兰阴性菌¨引。３信号放大伴随着最初的宿主和微生物之间的相互作用，会广泛地激活天然免疫反应，发生防御性反应，其中包括体液成分和细胞成分［１４１。单核细胞释放经典的促炎性因子ＩＬ．１、ＩＬ－６和ＴＮＦ．ａ，此外，一批其他的细胞因子包括ＩＬ－１２、ＩＬ．１５、ＩＬ．１８和许多其他的小分子也被释放。ＴＮＦ．ｄ和ＩＬ一１是炎性因子，它们在ＬＰＳ诱导的休克中可以介导许多免疫病理反应。接触ＬＰＳ之后最初的３０一９０ｒａｉｎ，它们被释放出来，依次激活下一阶段的炎性级联反应，包括细胞因子、脂质介质、活性氧化因子和上调细胞黏附分子，从而使炎性细胞迁移至组织内。最近一种新型的细胞因子——高迁移率族蛋白Ｂ１（ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＭＧＢｌ）受到广泛关注。以前认为它是真核生物细胞中普遍存在的ＤＮＡ结合蛋白，可以稳定核小体，便于基因转录，调节甾体类激素的活性。现在发现巨噬细胞、垂体细胞及中性粒细胞等受到炎性刺激时，都可以分泌ＨＭＧＢｌ。脓毒症患者血清中ＨＭＧＢＩ的水平明显升高，而在一些研究中较高水平的ＨＭＧＢｌ是和增高的病死率相关的。这就提示通过阻止和抵消ＨＭＧＢＩ的一些临床干预可能成为有效的治疗选择㈣。另一个巨噬细胞源性细胞因子作为脓毒症潜在的治疗目标也已经被认识到，它就是巨噬细胞移动抑制因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ，ＭＩＦ），介导由革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的休克。·３２３ｌ·

ＭＩＦ和糖皮质激素有一种奇妙的关系，通常认为糖皮质激素是一种抗炎剂，而ＭＩＦ是一种促炎性因子，二者有相互牵制的作用，但是低剂量的糖皮质激素却能奇怪地诱导巨噬细胞产生ＭＩＦ。在脓毒症动物模型中，ＭＩＦ一旦被释放就会成为一种促炎性因子，能够降低糖皮质激素阻止休克的能力¨６ｉ。４中性粒细胞迁移中性粒细胞在脓毒症中扮演了两种角色。一方面，控制局部细菌的生长，阻止细菌扩散；另一方面，中性粒细胞还在内皮细胞激活和器官衰竭的进展中发挥重要作用。Ａｌｖｅｓ—Ｆｉｌｈｏ等Ⅲ１认为中性粒细胞迁移到感染集中区域的能力下降与较高的脓毒症病死率相关，在大鼠盲肠结扎一穿孔模型的腹膜渗出液和血液中发现有越来越多的细菌。相反，在较轻的脓毒症中中性粒细胞的迁移没有被抑制，细菌感染局限于腹膜腔内，因此没有较高的病死率发·生。他们还说明了中性粒细胞迁移减少的机制，并证明一氧化氮途径¨８】和ＴＬＲｓ信号【１９１都参与了这一过程。５凝血级联细胞阑子在脓毒症中还有重要的诱导促凝效果。发生脓毒症时凝血功能紊乱很常见，其中３０％一５０％的患者会发生较严重的临床表现形式——弥散性血管内凝血。ＬＰＳ和其他的微生物成分开启凝血通路，诱导单核细胞和内皮细胞内的组织因子表达。组织因子激活一系列的蛋白级联，导致凝血酶原转换成凝血酶，依次由纤维蛋白原产生纤维蛋白。与此同时，正常调控下的纤溶机制（纤维蛋白被纤溶酶溶解）被削弱了，这是因为血浆内有较高水平的Ｉ型纤溶酶原激活因子抑制剂，它可以阻止由纤溶酶原前体产生纤溶酶。最终使纤维蛋白的产生增多、消除减少，导致纤维蛋白凝块沉积在小血管内，减少组织灌注和损害器官功能。促炎因子特别是ＩＬ．１和ｌＬ石有很强的诱导凝血作用；相反，ＩＬ—１０通过抑制单核细胞内组织因子的表达来调节凝血反应。产生脓毒症促凝状态的另一个原因是３种自然产生的抗凝蛋白下调，其中包括抗凝血酶、蛋白Ｃ和组织因子通路抑制剂。这些自然产生的抗凝蛋白除了能影响凝血酶的产生外，还有抗炎特性。它们通过抑制转录因子核因子ＫＢ和激活蛋白１二者的激活来抑制单核细胞源性ＴＮＦ一仅的释放，从而起到抗炎作用Ⅲ１。６器官功能衰竭的机制脓毒症患者最终死亡原因是多器官功能衰竭。机制涉及多个方面，其中包括：导致微血管阻塞的广

泛的纤维蛋白沉积；组织渗出物的增多产生大量的

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氧化作用；由于血小板活化因子、组胺、前列腺素等血管活性物质的作用导致微血管稳定性遭到破坏等。细胞浸润尤其是中性粒细胞，可以通过释放溶酶体酶和过氧化源性自由基直接损伤组织。ＴＮＦ一Ⅸ和其他的细胞因子可以增加诱导型一氧化氮合酶的表达，使一氧化氮产量增加，进一步加剧了血管的不稳定性；甚至在发生脓毒症时导致心肌功能受到抑制。脓毒症中组织缺氧，细胞可能发生中毒，即不能恰当地利用有效氧。最近的数据显示这可能是过量一氧化氮产物的结果，因为从脓毒症患者骨骼肌组织活检中发现，由于一氧化氮的抑制作用，线粒体的呼吸作用被削弱了悼１｜。脓毒症中内分泌功能受限可能是由于细胞因子、神经元细胞凋亡、下丘脑．垂体一肾上腺轴的代谢和缺血性紊乱或药物治疗的结果。脓毒症病例中发生肾上腺功能不足和抗利尿激素缺乏大约各占了１／２和１／３，并导致血压过低和死亡。７遗传多态性所谓遗传多态性（也可称为基因多态性）是指在一随机配对的群体中，染色体同一基因位点上有２种或２种以上的基因型，是决定人体对疾病的易感性、临床表现多样性和药物反应差异性的重要基础。目前有关遗传多态性与脓毒症的关系研究提示，二者有密切关系，或涉及其易感性，或影响其转归，或二者兼而有之。各种各样的遗传多态性会增加机体对感染的易感性，并导致较差的结果。易感标志物可能包括基因编码细胞因子（如ＴＮＦ、淋巴毒素ｑ、ＩＩ．．１０、ＩＬ．１８、ＩＬ．１受体拈抗剂、ＩＬ－６和干扰素ｏｔ）、细胞表面受体（如ＣＤ…ＭＤ２、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、Ｆｃ．＾ｙ受体Ⅱ和ｍ）、ＬＰＳ配体（ＬＰＳ结合蛋白、杀菌通透性增加蛋白）、甘露糖结合凝集素、热休克蛋白７０、血管紧张素转换酶、纤溶酶原激活因子抑制剂和半胱天冬酶１２。遗传多态性与脓毒症关系的研究从基因水平揭示了脓毒症的发病机制，为将来临床医师应用基因信息确定对脓毒症患者的免疫治疗提供了重要的理论基础。８总结脓毒症目前仍旧是全世界危重症监护治疗工作’者每天所面临的巨大挑战之一。尽管对于脓毒症的病理生理学和遗传易感性的认识有了很大的进展，但严重脓毒症和脓毒性休克的发病率及病死率仍然较高。虽然近年来诸多学者对脓毒症进行了大量的基础研究和临床观察，取得了一定的成绩，但这绝非“重大突破”、“重大进展”。在将来，希望能够根据个人的遗传资料和宿主一病原体相互作用出现的并发症及表型表达来制订相应的治疗策略。参考文献［１ＪＢａｌｋＲＡ．ｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ．ｅｐｉｄｅｍｉｏｆｏ－ｇＹ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＣｌｉｎ，２０００，１６（２）：１７９．１９２．［２］Ｖｉｎｃｅｎｔ儿，ＡｂｒａｈａｍＥ．Ｔｈｅｌａｓｔ１００ｙｅａｒｓｏｆｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐＣｒｉｔＣａｒｅｍｅｄ．２００６，１７３（３）：２５６．２６３．［３］ＲｉｖｅｒｓＥＰ，ＭｅＩｎｔｙｒｅＬ，ＭｏｒｒｏＤＣ．ｄａ／．Ｅａｒｌｙａｎｄｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｉｎｔｅｒ－ｖｅｎｔｉｏｎｓｆｏｒｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ：ｔａｋｉｎｇａｄｖａｎｔａｇｅｏｆｗｉｎｄｏｗｏｆｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＣＭＡＪ，２００５，１７３（９）：１０５４·Ｊ０６５．［４］ＢｏｎｅＲＣ，ＢａｌｋＲＡ，ｃｅｒｒａＦＢ，ｅｔａ１．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓｆｏｒｓｅｐｓｉｓａｎｄｏｒｇａｎｆａｉｌｕｒｅａｎｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｕｓｅｏｆｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎｓｅｐｓｉｓ．ＴｈｅＡＣＣＰ／ＳＣＣＭＣｏｒｔｓｅｎｓｎｓＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ／Ｓｆｘ：ｉｅｔｙｏｆＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，１９９２，１０１（６）：１６４４．１６５５．［５］ＬｅｖｙＭＭ．ＦｉｎｋＭＰ，ＭａｒｓｈａｌｌＪＣ．ｅｌａ１．２００１ｓｃｃＭ／ＥｓＩｃＭ／Ａｃ·ＣＰ／ＡＴＳ／Ｓ１Ｓｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｅｐｓｉｓｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ．２００３．３ｌ（４）：１２５０一１２５６．［６］Ｒａｎｇｅｌ·ＦｒａｕｓｔｏＭＳ，ＰｉｔｔｅｔＤ，ＣｏｓｔｉｇａｎＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｔｈｅｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＩＲＳ）．Ａｐｒｏ－ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［ｊ］．ＪＡＭＡ，１９９５，２７３（２）：１１７—１２３．［７］ＣｈａｎｄｒａＡ，ＥｎｋｈｂａａｔａｒＰ，ＮａｋａｎｏＹ，ｅｔａ１．Ｓｅｐｓｉｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅａｎｄｓｅｌｄ：ｔｉｎｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃｓ，２００６，６１（１）：７１－７６．［８］ＧａｎｇｌｏｆｔＭ，ＷｅｂｅｒＡＮ，ＧａｙＮＪ．ＣｏｎｓｅｒｖｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｂｙＴｏｌｌａｎｄＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃ，ｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＪＥｎｄｏｔｏｘｉｎＲｅｓ，２００５．１ｌ（５）：２９４·２９８．［９］ＳｅｙｄｅｌＵ，ＯｉｋａｗａＭ，ＦｕｋａｓｅＫ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｉｐ·ｉｄＡｉｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒａｇｏｎｉｓｔｉｃａｎｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ，２０００，２６７（１０）：３０３２－３０３９．［１０］ＭｏｒａｔｈＳ，ＧｅｙｅｒＡ，ＨａｒｔｕｎｇＴ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄｆｒｏｍｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ．２００１，１９３（５）：３９３－３９７．［Ｉ１］ＡｄｅｒｅｍＡ．ＵｌｅｖｉｔｃｈＲＪ．Ｔｏｌｌ．１ｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ［』】．Ｎａｔｕｒｅ。２０００，４０６（６７９７）：７８２－７８７．［１２］ＶａｓｓｅｌｏｎＴ，ＤｅｔｍｅｒｓＰＡ．Ｔｏｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａｃｅｎｔｒａｌｅｌｅｍｅｎｔｉｎｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ【Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ．２００２．７０（３）：１０３３．１０４１．［１３］ＩｎｏｈａｒａＮ．ＯｇｕｒａＹ，ＮｕｎｅｚＧ．Ｎｏｄｓ：ａｆａｍｉｌｙｏｆｃｙｔｅｓｏｌｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＭｉｃｒｏ－ｂｉｏｌ，２００２．５（１）：７６－８０．［１４］ＭａｍｉｎｓＰＳ，ＢｒｎｎｉａｌｔｉＭＫ．ｄａＬｕｚＦｅｒｎａｎｄｅｓＭ．ｅｔａ１．Ｂａｃｔｅｒｉａｌｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｓｅｐｓｉｓ［Ｊ】．ＥｎｄｏｃｒＭｅｔａｂＩｍｍｕｎｅＤｉｓｅｒｄＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ．２００６，６（２）：Ｊ８３．１９１．［１５］ＣｈｅｎＧ．ＷａｒｄＭＦ．ＳａｍａＡＥ，ｅｌａ１．ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＨＭＧＢＩ聃ａｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅ［Ｊ］．ＪＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓ．２００４，２４（６）１３２９－３３３．［１６］ＣａｌａｎｄｒａＴ，ＢｅｒｎｈａｇｅｎＪ，ＭｅｔｚＣＮ，ｅｔ耐．ＭＩＦｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ·ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ。１９９５，３７７（６５４４）：６８－７１．［１７］Ａｌｖｅｓ—ＦｉｌｈｏＪＣ，ｄｅＦｒｅｉｔａｓＡ，ＣｕｎｈａＦＱ，ｅｔａ／．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｈｉｌｓｉｎｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２００８，３０（ＳｕｐｐｌＩ）：３－９．［１８］ＢｅｎｊａｍｉｎＣＦ，ＦｅｒｒｅｉｒａＳＨ，ＣｕｎｈａＦＱ．Ｒｏｌｅｏｆｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｉｎｔｈｅｆａｉｌｕｒｅｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０００，１８２（１）：２１４－２２３．［１９］Ａｌｖｅｓ—ＦｉｌｈｏＪＣ，ｄｅＦｒｅｉｔａｓＡ，ＲｕｓｓｏＭ．ｅｔａ１．Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｅａｄｓｎｅｕｔｒｎｐｈｉｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌ．ｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００６，３４（２）：４６１－４７０．［２０］ＯｋａｊｉｍａＫ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｓｐｏｎｓｅｓｂｙｎａｔｕｒａｌａｎｔｉｃｏ－．ａｇｕｌａｎｔｓ『Ｊ１．ＩｍｍｕｎｏｌＢｅｙ．２００２，１８４（１）：２５８－２７４．［２１］ＬｅｖｙＭＭ，ＭａｃｉａｓＷＬ，Ｖｉｎｃｅｎｔ儿，ｅｔａ１．Ｅａｒｌｙｃｈａｎｇｅｓｉｎｏｌ＇ｇ∞ｆｕｎｃｔｉｏｎｐｒｅｄｉｃｔｅｖｅｎｔｕａｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｓｅｖｅｒｅｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００５。３３（１０）：２１９４—２２０１．

收稿口期：２００９－０４－１４修回日期：２００９－０８－２１　万方数据