2561国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第15期　IMHGN，August 2019，Vol. 25　No. 151　临床资料 患者，女，57岁，无吸烟史，于2014年2月出现咳嗽、痰中带血，2014年3月于山东省某三甲医院行CT示右肺占位及右肾上腺占位，考虑右肺癌并右肾上腺转移，行支气管镜检，病理提示（右肺）腺癌，2014年3月18日全身麻醉下行右肺下叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫+腹腔镜右肾上腺切除术，术后病理诊断：右肺中分化浸润性腺癌，肿物切面积5.0 cm×4.3 cm，支气管断端未查见癌，肺门淋巴结5枚、肺下韧带淋巴结1枚、上纵膈淋巴结13枚、前纵膈淋巴结4枚均未查见转移；隆突下淋巴结12枚，2枚查见转移（2/12）；肺门淋巴结7枚，2枚查见转移（2/7）；右肾上腺查见转移，术后病理分期：pT2bN2M1 Ⅳ期，基因检测示Exon-19、Exon-21、Exon-20均为野生型，2014年4月9日给予吉西他滨+顺铂化疗6周期，其后定期复查，2015年8

月15日胸部CT示双肺转移，给予培美曲塞+顺铂化疗6周期，疗效SD，培美曲塞单药维持治疗3周期，自行中断治疗。2016年10月17日复查CT示双肺转移灶较前增大、增多，病情进展，给予口服阿帕替尼，1月后复查CT示双肺结节较前缩小，治疗有效，故继续原治疗，期间出现高血压、蛋白尿，根据情况调整阿帕替尼用药在250～500 mg/d，期间复查CT示病情稳定。患者2017年6月出现蛋白尿及手足关节肿胀，给予口服黄葵胶囊等药物对症处理，24 h尿蛋白定量波动在500～100 mg/24 h，2017年10月蛋白尿症状加重，尿蛋白定量＞3 000 mg/24 h，患者自行停服阿帕替尼，2月后复查CT示病灶较前增大，2018年1月2日给予多西他赛3周方案+阿帕替尼250 mg（口服5 d，停2 d），2周期后复查稳定，4周期后复查CT病灶增大，病情进展，再次行基因检测示EGFR19外显子突变，突变频率2.49%，因突变

安罗替尼治疗阿帕替尼用药进展后的晚期肺腺癌1例

陈国华1　杨鑫1　李宁2　孟琦11德州市人民医院肿瘤科　253000；2德州市人民医院血液科　253000

通信作者：陈国华，Email：26458719@qq.com

【摘要】　目前针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的抗肿瘤治疗主要集中在两个方面：针对肿瘤细胞自身的治疗和对肿瘤微环境进行调整。肿瘤的生长和转移都需要持续血管生成的支持，抑制血管生成为肿瘤治疗提供了一条针对肿瘤微环境的新途径。安罗替尼和阿帕替尼均为我国自主研发的小分子抗血管生成药物，但两者作用靶点有所不同，因此，临床疗效也有所差别。本文报道安罗替尼治疗阿帕替尼用药失败后的晚期肺腺癌1例。 【关键词】　安罗替尼；阿帕替尼；晚期肺腺癌；抗血管生成 DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.15.055

Anlotinib for advanced lung adenocarcinoma after failure treatment by apatinib: a case reportChen Guohua1, Yang Xin1, Li Ning2, Meng Qi11Department of Oncology, Dezhou People's Hospital, Dezhou 253000, China; 2Department of Hematology,

Dezhou People's Hospital, Dezhou 253000, ChinaCorresponding author: Chen Guohua, Email: 26458719@qq.com 【Abstract】 At present, the anti-tumor therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) mainly focuses on two aspects: the treatment targeting to the tumor cells and the adjustment of the tumor microenvironment. Tumour angiogenesis is a pre-requisite for tumor proliferation and metastasis, the inhibition of angiogenesis provides a new approach to tumor microenvironment. Apatinib and anlotinib are two new generations of small-molecule anti-angiogenic drugs independently developed in China. Although both belong to anti-angiogenesis drugs, their targets are different, so are their clinical effects. This paper reports a case of advanced lung adenocarcinoma treated with anlotinib after the failure treatment by apatinib. 【Key words】 Anlotinib; Apatinib; Advanced lung adenocarcinoma; Anti-angiogenic DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.15.055

·病例报告·2562

国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第15期　IMHGN，August 2019，Vol. 25　No. 15丰度较低，给予EGFR-TKI（埃克替尼）联合阿帕替尼（250 mg，口服5 d，停2 d）靶向治疗，2月后（2018年6月）复查CT，疗效SD，患者腹胀、纳差，蛋白尿加重，遂停服阿帕替尼，口服埃克替尼单药靶向治疗，2018年9月7日复查CT，病情进展，给予安罗替尼（12 mg）靶向治疗，2018年10月24日及2019年1月6日复查CT，病灶缩小（见图1），部分病灶形成空洞，患者耐受性好，高血压及蛋白尿症状较前减轻，目前已口服安罗替尼9个月，病情稳定，患者状态良好，PS=1分。

2　讨论 目前，在我国常见恶性肿瘤中，肺癌的发病率和病死率均占首位，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，晚期NSCLC的治疗以化疗、靶向治疗等综合治疗手段为主，无论是化疗还是靶向治疗，最终都会出现耐药。抗血管生成药物在晚期NSCLC领域的应用是目前研究的热点之一，且部分已取得理想结果。安罗替尼和阿帕替尼均为我国自主研发的抗血管生成的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，两者虽同属抗血管生成药物，但作用靶点有所不同，因此，临床疗效也有所差别。阿帕替尼2014年于国内上市，被批准用于晚期胃癌的二线以上治疗，已有多项研究证实其在晚期肺癌同样疗效确切[1-2]，安罗替尼则于2018年5月被正式批准用于

晚期 NSCLC 患者的三线及以上治疗，ALTER0303研究[3]奠

定了安罗替尼作为晚期 NSCLC三线治疗方案的基础，该研究显示，安罗替尼组OS 延长 3.3 个月（9.6个月比 6.3 个月，HR=0.68，95% CI：0.54-0.87；P=0.001 8）；PFS 延长 4.0

个月（5.4个月比1.4 个月，HR=0.25，95% CI：0.19-0.31；

P＜0.0001）。另有多项试验证实，安罗替尼可强效抑制血

管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、纤维母细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和c-Kit等多个靶点，尤其是针对VEGFR2的半抑制浓度（IC50）值显著低于其他多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其与作用靶标的亲和力更高，因此有效率及安全性也更高[4-6]。本例患者初诊即为晚期肺腺癌，

在化疗失败后选择阿帕替尼靶向治疗，PFS超过1年，说明

该患者对于此类抗血管生成药物治疗敏感，治疗过程中出现病情进展是因出现严重蛋白尿后阿帕替尼减量或停药所致，并非对阿帕替尼耐药，更换为安罗替尼后疾病再次得以控制，且耐受性良好，患者的生活质量也得到提高，从而进一步证实了安罗替尼的疗效和安全性，也从临床的角度上证实了相较阿帕替尼而言，安罗替尼对VEGFR2的IC50值更低、与作用靶标的亲和力更高这一结论。 另外，该患者在治疗过程中出现了EGFR 的敏感突变，但突变丰度较低，笔者采用埃克替尼与阿帕替尼联合用药的方式，疾病得以控制，而单独使用埃克替尼期间，疾病很快进展，这可能预示着抗血管生成药物联合靶向药物会增加整体疗效，自2005年起便有学者尝试EGFR-TKI和VEGFR-TKI双靶联合治疗，包括中国的BELIEF研究、日本的JO25567研究，以及2018年ASCO报道的NEJ026研究，其中，北医三院梁莉团队[7]通过临床回顾性研究发现，阿帕

替尼联合吉非替尼有效地延长了患者的中位生存期（PFS），并通过进一步基础研究证实，阿帕替尼联合吉非替尼可以增强吉非替尼对 NSCLC细胞的抗肿瘤活性，这与本文观点一致，双靶联合或许会成为将来晚期NSCLC中EGFR敏感突变患者的选择之一，我们也期待晚期NSCLC的治疗能迎来更美好的明天。

参考文献[1] Song Z, Yu X, Lou G, et al. Salvage treatment with apatinib for advanced non-small-cell lung cancer [J]. Onco Targets Ther, 2017, 10: 1821-1825. DOI: 10.2147/OTT.S113435.[2] 王学敏, 张维红, 杜伟娇, 等．阿帕替尼用于一线治疗进展后晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和生存分析 [J].中国肺癌杂志, 2017, 20(11): 761-768. DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2017.11.07.[3] Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol, 2018, 4(11): 1569-1575. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.3039.[4] Lin B, Song X, Yang D, et al. Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRβand FGFR1 [J]. Gene, 2018, 654: 77-86. DOI: 10.1016/j.gene.2018.02.026.[5] Sun Y, Niu W, Du F, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumor properties of anlotinib, an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced refractory solid tumors [J]. J Hematol Oncol, 2016, 9(1) : 105. DOI: 10.1186/s13045-016-0332-8.[6] 杨斌, 谢辉, 王春平, 等.安罗替尼对人肝内胆管细胞癌细胞系HCCC-9810作用研究[J].中国医药导刊, 2017, 19(12): 1389-1391. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0959.2017.12.037.[7] Li F, Zhu T, Cao B, et al. Apatinib enhances antitumour activity of EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer with EGFR-TKI resistance [J]. Eur J Cancer, 2017, 84: 184-192. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.07.037.