动物专用抗生素

延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林的研究应用

赵才兵 于文光 杨茂锋 山东胜利股份有限公司

2012年3月23日，美国纽约曼哈顿联邦法院西奥多〃卡茨(TheodoreKatz)法官作出判决，要求美国食品药品监督管理局(FDA)采取措施禁止在动物饲料中使用常用抗生素，以应对潜在的食物安全问题。抗生素耐药性等问题再次被推上风头浪尖。截短侧耳素衍生物——延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林是动物专用抗生素，对支原体、胸膜肺炎防线杆菌、螺旋体、胞内劳森菌和部分革兰氏阳性菌有良好的抗菌活性，同时该药在动物物体内吸收迅速、靶组织药物浓度较高、分解代谢较为完全、基本没有环境危害，在养殖体系的疾病防控中具有重要的作用。

一、理化性质

延胡索酸泰妙菌素（Tiamulin hydrogen famarate）是泰妙菌素的延胡索酸盐，白色或类白色结晶性粉末；吸入能够产生强烈的刺激、味苦；在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在丙酮中略溶，在已烷中几乎不溶；比旋度+24°~+27°；pH值3.1~4.1；分子量601，分子式为C28H47NO4S²C4H4O4。

盐酸沃尼妙林（Valnemulin hydrochloride）是沃尼妙林的盐酸盐，白色或类白色无定型粉末；味苦、刺激性较强；在水、乙醇中易溶，在叔丁基甲醚中几乎不溶；比旋度+15.5°~+18.0°，pH在3.0~6.0之间；分子量601，分子式 C31H53ClN2O5S。

二、作用机理

盐酸沃尼妙林和延胡索酸泰妙菌素属于双萜烯类化合物，且具有三环刚性结构，其最重要的特征是具有八元环。Egger（1976）通过合成的66 种不同截短侧耳素衍生物的比较和研究，截短侧耳素分子中五元环上的羰基和C-11 位上的羟基对其活性来说是必需的；环外乙烯基的氢化产物与其含未饱和功能基团的母体物质具有相同的活性；C-14 位上带有未酯化的游离羟基基团的化合物无抗菌活性；C-14 位上酰基的性质对衍生物抗菌活性的产生及强弱具有重要的意义。盐酸沃尼妙林和延胡索酸泰妙菌素均是C-14 位侧链基团截短侧耳素衍生物。

Poulsen(2001)盐酸沃尼妙林和延胡索酸泰妙菌素与病原微生物核糖体上的23S RNA的V区相互作用，阻止肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。

三、毒理学研究

延胡索酸泰妙菌素的一般毒性试验结果显示, 小鼠、鸡的经口LD50分别为1.58 g/ kg 和2.19 g/ kg，按毒理学分级为低毒；蓄积系数K>5，为弱蓄积性。

盐酸沃尼妙林的一般毒性试验结果显示，小鼠和大鼠的经口的LD50分别为1.3744g/kg和1.611g/kg，按毒理学分级属低毒。

四、药效学研究

泰妙菌素和沃尼妙林对支原体属、螺旋体属、胞内劳森菌、革兰氏阳性菌（如葡萄球菌、链球菌、隐秘杆菌属）等，有较强的作用，但是对革兰氏阴性菌作用较弱（多杀性巴氏杆菌, 克雷白氏杆菌属、嗜血杆菌、梭形杆菌属、弯曲杆菌和类杆菌属) 。临床主要用于由支原体、螺旋体、猪胸膜放线杆菌和胞内劳森菌等病原微生物引发的慢性呼吸道病、痢疾、回肠炎、结肠炎等疾病。

对胞内劳森菌的最小抑菌浓度范围、MIC50和MIC90

胞内劳森菌专性细胞内寄生，主要侵入回肠、盲肠和结肠近端细胞，破坏肠道黏膜，造成增生性回肠炎，该病原菌对泰妙菌素和沃尼妙林敏感，Wattanaphansak et al

(2009) 完成了对胞内劳森菌的细胞内最小抑菌浓度的分析，见表1 。

表1 对胞内劳森菌的细胞内最小抑菌浓度值

Antimicrobia抗生素 MIC 50 (µg/ml) MIC 90 (µg/ml) Range (µg/ml)

Tiamulin泰妙菌素 ≤0.125 ≤0.125 ≤0.125

Valnemulin 沃尼妙林 ≤0.125 ≤0.125 ≤0.125

MIC = minimum inhibitory concentration 下同

对螺旋体属的最小抑菌浓度范围、MIC50和MIC90 螺旋体主要造成动物的各种痢疾，对动物危害较为严重，Adachi et al（ 2008）研究证明螺旋体属对泰妙菌素和沃尼妙林敏感，见表2。

表2 对77株猪痢疾短螺旋体最小抑菌浓度值

Antibiotic抗生素 MIC 50 (µg/ml) MIC 90 (µg/ml) Range (µg/ml)

Tiamulin 泰妙菌素 0.2 1.6 <0.1~13

Valnemulin沃尼妙林 <0.1 <0.1 <0.1~1.6

对支原体的最小抑菌浓度范围、MIC50和MIC90

猪地方性肺炎是指由支原体引起的慢性疾病，感染动物对繁殖呼吸综合症病毒、圆环病毒2、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌等病原微生物的易感性增加。支原体对泰妙菌素和沃尼妙林敏感，是较好的防治用药物。Kobayashi et al（2008)检测了泰妙菌素和沃尼妙林对90株支原体的MIC，见表３

表３ 对90株猪肺炎支原体最小抑菌浓度值

Antimicrobial抗生素 MIC 50 (µg/ml) MIC 90 (µg/ml) Range (µg/ml)

Tiamulin 泰妙菌0.06 0.125 0.03-0.125 素

Valnemulin 沃尼妙林 0.002 0.004 0.002-0.004

五、药动力学

Laber G(1988)报道了给普通犬分别皮下和肌内注射泰妙菌素的药动学特征，肌注10mg/kg.bw 泰妙菌素的Cmax =0.61±0.15μg/mL，tmax=6h，消除半衰期t1/2 =4.7±1.4h；皮下注射10 mg/kg.bw 和25mg/kg剂量组的Cmax=1.55±0.11μg/mL和3.14±0.04μg/mL，tmax 均为8h，消除半衰期t1/2 =4.28±0.18h 和12.4±3.4h。

猪口服盐酸沃尼妙林迅速吸收，口服单剂量10mg/kg体重盐酸沃尼妙林时，达峰时间为1.85小时，达峰药物浓度为1.29ug/mL，药时曲线下面积AUC为5.58ug/mL/h；当剂量增加到25mg/kg.bw时，达峰时间为2.9小时，达峰血药浓度2.67ug/mL，药时曲线下面积AUC为18.23ug/mL/h；当剂量再增加到50mg/kg体重时，达峰时间4.15小时，达峰血药浓度为6.23ug/mL，药时曲线下面积AUC为67.3ug/mL/h。

延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林口服易吸收，给予剂量的90%被肠管吸收，泰妙菌素2~4小时出现血药峰浓度；盐酸沃尼妙林给药后1~4小时达血浆最高浓度。从表４表５中可以得出，因其脂溶性，能够实现肺组织中的较高药物浓度。经胆汁排泄进入肠道，和没有被吸收的药物流经回肠，在结肠集中，回肠的浓度大约是结肠药物浓度的25%~30%。

表４ 口服泰妙菌素的药动学

Tiamulin dose rate（泰妙菌素水平）

In water（经水） 13.2mg/kg bwt

120ppm tiamulin 20.9mg/kg bwt

180ppm tiamulin

Tiamulin lung conc. (µg/g)

（肺脏中药物浓度） 4.3 8.5

Tiamulin plasma conc. E

(µg/ml)

（血浆中药物浓度） 0.24 0.47

Tiamulin colon contents

(µg/g)

（结肠药物浓度） 5.59 18.58

In feed（拌料） 220ppm 50-300ppm (Japan) E

Tiamulin lung conc. (µg/1.99 0.24-2.7 g)

（肺脏中药物浓度）

Tiamulin plasma conc. E

(µg/ml)

（血浆药物浓度） 0.11 0.025-0.15

Tiamulin colon contents

(µg/g)

（结肠药物浓度） 8.1 1.8-11

Tiamulin ileal contents E

(µg/g)

（回肠药物浓度） 2.4 0.53-3.2

Key: E = Estimated; J = Japanese usage levels 下同

表５ 沃尼妙林拌料用药的肺脏和结肠的药物浓度

Valnemulin 沃尼妙林 30ppm 75ppm 100ppm) 200ppm

Lung concentration (µg/g)

（肺脏中药物浓度） - 0.04 0.12 0.23 Colon contents (µg/g)

（结肠药物浓度） 0.64 1.6 2.6 5.2

Ileal contents (µg/g)E

（回肠药物浓度） 0.19 0.46 0.75 1.5

泰妙菌素和沃尼妙林在肝脏中广泛代谢。 Lykkeberg Anne Kruse(2006)对泰妙菌素在猪肝细胞微粒体中的代谢进行研究，从中分离出5 种代谢产物M1、M2、M3、M4 和M5，其中M1、M2、M3 已通过质谱和NMR确定了结构，M4、M5 在二级质谱（MS2）基础上进行了结构推测。M1 为2-β-羟基泰妙菌素，M2 为8-α-羟基泰妙菌素，M3

为N-去乙基泰妙菌素，M4 推测为2-β-羟基-N-去乙基泰妙菌素，M5 则为8-α-N-去乙基泰妙菌素。研究进一步指出，大约有20%原药转化为去乙基代谢物，有10%在2β 位上被羟基化，另有7%原药的羟基化反应则发生在8β 位上。

六、药物残留的研究

泰妙菌素残留水平低，我国农业部规定了泰妙菌素的ADI(日许量)为0~30μg/kg.b.w/d，和国外研究的结果一致, 残留标示物为泰妙菌素及8-α-羟基泰妙菌素的总量，在猪体内组织的最高残留限量(MRLs)：肌肉100μg/kg，肝500μg/kg，由于肾脏、脂肪和皮肤中残留浓度低，所以没有制定其最大残留限量标准, 猪休药期为5天。 盐酸沃尼妙林在动物体内残留量较低，盐酸沃尼妙林是我国二类新药，农业部规定的猪肌肉、肝脏、肾脏最高残留量(MRLs)是50、500、100μg/kg。EMEA(2002)报道，诺华对沃尼妙林在肾脏、肝脏、肌肉、皮肤和脂肪中的残留进行了系统的研究，正常用药后1天，上述组织中的药物残留均低于最高残留量要求，建议猪休药期为1天。

七、临床应用

延胡索酸泰妙菌素的应用及效果

米同国等（2011）年研究延胡索酸泰妙菌素可溶粉对人工感染鸡慢性呼吸道病的治疗效果，证明可溶性粉对鸡毒支原体MG S6 株、多杀性巴氏杆菌及金黄色葡萄球菌CMCC26112 均有较强的抑菌作用，能有效控制鸡慢性呼吸道病及继发细菌感染。用推荐的最高剂量的5 倍给药未见不良反应，应用125~250mg/L 延胡索酸泰妙菌素可溶性粉给鸡混饮治疗鸡慢性呼吸道病安全有效。陈凤梅等(2005)以人工诱发鸡毒支原体和大肠杆菌混合感染为模型，分别按312.5、468、625mg/L延胡索酸泰妙菌素及500mg/L酒石酸泰乐菌素给病鸡饮水给药，连用5天。结果表明，延胡索酸泰妙菌素大剂量组能有效地降低气囊损伤度，比泰乐菌素提高饲料转化率更显著。梁小军等（2002）用泰妙茵素治疗绵羊肺炎霉形体病，用饮水、拌料饲喂、肌注3种方式，分别按1.2mg/kg、1.1mg/kg、1.0mg/kg体重给药。疗效显著，几个羊场用它治疗本病，经过l～2个疗程后临床症状消失。比传统治疗本病用四环素、土霉素、庆大霉素、卡那霉素及恩诺沙星、单诺沙星、氧氟沙星等疗效更加显著。