中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００６．３７（１２）　培美曲塞二钠的合成　易必新，叶海，张鹏，张灿　（中国药科大学新药研究中心，江苏南京２１０００９）　

摘要：对碘苯甲酸甲酯与３－丁烯醇反应后溴代得４－（３－溴－４　氧代丁基）苯甲酸甲酯，与２，４．二氨基．６．羟基嘧啶反应后，再经　水解得重要中间体２－氨基－４－氧代－５一［２－（４－羧基苯基）乙基］－４，７－二氢．３Ｈ－，￣［２，３．　嘧啶，最后与Ｌ．谷氨酸二乙酯盐酸　盐酰化、水解得培美曲塞二钠，总收率１６％。　关键词：培美曲塞；抗肿瘤药；抗叶酸剂；合成　中图分类号：Ｒ９７９．１　２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１．８２５５（２００６）１２．０７９８．０３　

培美曲塞二钠（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ，１），化　学名为Ｎ－［４－［２一（２．氨基－４，７．二氢　４．氧代．１　吡咯并　［２，３·　嘧啶．５．基）乙基］苯甲酰基］．Ｌ　谷氨酸二钠　盐，由美国Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ公司研发，２００４年首次在美国　上市。本品是一种新型多靶向抗叶酸剂，可作用于　嘧啶和嘌呤合成中的多种酶阻　，临床试验中单药及　与顺铂联合用药都显示出良好的抗肿瘤活性口］。　１的合成主要有以下３条路线口］：（１）用氯乙酸　乙酯和２－溴－１，１．二乙氧基乙烷经缩合、与胍成环　得嘧啶酮、盐酸作用下闭环得吡咯并嘧啶酮、酰　化、二碘代、选择性脱碘、与Ⅳ．（４．乙炔基苯甲酰　基）·Ｌ·谷氨酸二甲酯缩合、Ｐｄ／Ｃ催化下氢化还原　得培美曲塞，最后成盐得１。方法路线较长，中间　体需要分离纯化，所用试剂较昂贵，不利于实际　生产。（２）用４．（２．甲酰基乙基）苯甲酸乙酯和多聚　甲醛在Ⅳ－乙基苯并噻唑溴锚盐作用下反应后与氰乙　酸乙酯缩合，得到呋喃羧酸酯衍生物，与胍反应　闭环后在ＮａＯＨ作用下得到２．氨基．４．氧代．５．［２．（４．　羧基苯基）．乙基］．４，７。二氢．３　吡咯并［２，３．　嘧啶　（７），７与Ｌ．谷氨酸二乙酯经缩合、成盐得到１。方　法原料不易得，鲻盐价昂，也不利于实际生产。　（３）４一（３一甲酰基丙基）苯甲酸甲酯在六甲基二硅氮　烷（ＨＭＳＡＺ）作用下和三甲基碘硅烷在二氯甲烷中　反应，得到４．（三甲基硅烷基氧基）．３　丁烯基衍生　

收稿日期：２００６－０３－１７　作者简介：易必新（１９７８），男，硕士研究生，专业方向：抗癌药　的合成。　Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｂｉｘｉｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ　通讯联系人：张灿（１９６５），女，副教授，从事新药研究。　Ｔｂｌ：０２５．８５３３３０４１　

物，在ＣＣ１４中经溴素溴代，得到２．溴．３．甲酰丙基衍　生物，在乙酸钠作用下与２，４．二氨基．６．羟基嘧啶反　应闭环后，在ＮａＯＨ作用下得到７。再按照方法二　制得ｌ。本研究对方法三的溴代反应进行改进，避　免使用较贵且不稳定的三甲基碘硅烷。在７与谷氨　酸酰化后，再与对甲苯磺酸成盐提纯，避免柱色谱　分离，适合工业化生产。合成路线见图ｌ，总收率　１６％。　实验部分　４．（４．甲氧基羰基苯基）．１．丁醛（３）　２Ｌ三颈瓶中加入对碘苯甲酸甲酯（６６．０ｇ，　０．２５ｍｏ１）、乙酸锂（２８．７ｇ，０．４３ｍｏ１）、氯化锂　（３２．３ｇ，０．７６ｍｏ１）、氯化四丁铵（３７．５ｇ，０．１３ｍｏ１）、　乙酸钯（１．４２ｇ，６．３ｍｍｏ１）、３一丁烯醇（２７ｍｌ，　０．３　１　ｍｏ１）和ＤＭＦ（６００ｍ１），氮气保护下升温至７０￣Ｃ　反应１２ｈ。冷却至室温，加水（６００ｍ１）和乙酸乙酯　（６００ｍ１），静置分层，水层用乙酸乙酯（６００ｍｌ×　２）萃取，合并乙酸乙酯层，水洗（１Ｌ×３），浓缩至　干，剩余黑色油状物用硅胶柱色谱［洗脱剂：乙酸　乙酯．石油醚（１：６）］分离，得淡黄色油状３（２２．０ｇ，　４３％）。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）６：１．８２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，　７．４Ｈｚ，２Ｈ），２＋６５（ｔ，　７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（Ｓ，３Ｈ），　７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．７５（ｔ，　Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。　二溴麦尔多姆酸（４）　２５０ｍｌ三颈瓶中加入丙二酸亚异丙酯（１４．４ｇ，　０．１ｍｍｏ１）和２ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液（１００ｍｌ，０．２ｍｏ１），　冰浴、搅拌下滴加溴素（３２ｇ，０．２ｍｏ１），继续反应　１ｈ，抽滤，滤饼溶于热甲苯（１００ｍ１），依次用饱和　

维普资讯 http://www.cqvip.com 一　，　

中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００６，３７（１２）　ｃ　。Ｈ　２　

ＯＨ　Ｈ２ＮＪ　时ＪＬＮＨ２　

ＣＨ３ＣＯＯＮａ　Ｏ　Ｏ　Ｐｄ（ＯＡｅ）２　——－－—－—————————＿．　ＬｉＣ｜，ＣＨ３ＣＯＯＬｉ　·７９９－　∞钟。塑　∞　。　３　５　６　ｐ－ＴＳＯＨ　ＣＯＯＥｔ　ＮａＣＩＨ　———　Ｈ２Ｎ　３　１）ＮａＯＨ，２）ＨＣｌ　Ｏ　３１ＮａＯＨ　Ｈ　Ｏ　Ｈ２Ｎ－Ｌ－ＧＩｕ（ＯＥ晚　Ｈ　ＣＤＭＴ　

图Ｉ　１的合成路线　盐水（５０ｍ１）及冰水（５０ｍ１）洗涤，无水硫酸钠干燥，　过滤，滤液蒸除甲苯，剩余物用四氯化碳重结晶，　得白色片状结晶４（１５．２ｇ，５０％），ｍｐ　７２￣７４℃（文　献　：收率７２％，ｍｐ　７５￣７６℃）。　４－（３．澳－４．氧代丁基）苯甲酸甲酯（５）　３（２０．６ｇ，０．１ｍｏ１）加至新制４（１　５ｇ，０．０５ｍｏ１）的　无水乙醚（３００ｍ１）溶液中，室温搅拌１０ｈ，依次用饱　和碳酸氢钠溶液（１　５０ｍ１￣２）、饱和盐水（１　５０ｍ１￣２）　和水（１５０ｍ１￣２）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤　液减压蒸除乙醚，得黄色油状５（２３．２ｇ，８１．４％），　直接用于下步反应。　２一氯基－４－氧代一５－［２－（４　甲氧羰基苯基）乙基］．　４，７，－氢－３正ｒ＿吡咯并［２，３一　嘧啶（６）　２５０ｍｌＺ颈瓶中加入２，４一二氨基．６一羟基嘧啶　（５．０ｇ，０．０４ｍｏ１）、水（８５ｍ１）和甲醇（８５ｍ１），加入　５（８．５ｇ，０．０３ｍｏ１）和无水乙酸钠（４．９ｇ，０．０６ｍｏ１），　升温至４５＂Ｃ反应３ｈ，冷却至室温，过滤，得淡黄色　固体６（７．９ｇ，８４．９％），ｍｐ＞２５０＋Ｃ（文献口　：ｍｐ＞　２５０℃）。　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ一　）６：２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，　２Ｈ），３．８０（Ｓ，３Ｈ），５．９７（Ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，，／－２．０Ｈｚ，ｌＨ），　７．３３（ｄ，．／－８．２｝Ｉｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ－－８＋２｝Ｉｚ，２Ｈ），ｌ０．１２（Ｓ，　ｌＨ），ｌ０．５８（Ｓ，ＩＨ）。　２．氨基－４－氧代．５．［２－（４．羧基苯基）乙基］．４，７．二　氢－３日删：咯并［２，３　嘧啶（７）　１　００ｍｌ三颈瓶中加入６（４．２ｇ，ｌ　３．５ｍｍｏ１）和　ｐ－ＴＳＯＨ　ＯＯＣ　Ｎ／－＼一ＣＯＯＮａ　Ｈ　２ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液（５２ｍ１），搅拌升温至４５℃反　应２ｈ。冷却至室温，过滤，滤液用６ｍｏｌ／Ｌ盐酸调　至ｐＨ　４～５，过滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，　烘干，得类白色固体７（３．７　ｇ，９２．２　），ｍｐ＞　２５０℃（文献　：ｍｐ＞２５０￣Ｃ）。　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ．　ｄ６）８：２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９ｌ（ｍ，２Ｈ），５．９９（Ｓ，２Ｈ），　６．２７（ｄ，　２．１Ｈｚ，ｌＨ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），ｌ０．１４（Ｓ，１Ｈ），１０．５９（Ｓ，１Ｈ）。　Ｎ．［４＿［２－（２－氨基一４（３Ｈ）．氧代－７日．吡咯并　［２，３－ｄ］嘧啶－５一基）乙基］苯甲酰基］．Ｌ．谷氨酸二乙　酯甲苯磺酸盐（８）　７（３．０ｇ，０．０１ｍｍｏ１）溶于ＤＭＦ（２５ｍ１），加入Ⅳ．　甲基吗啉（３．３ｍ１）和２－氯一４，６一二甲氧基．１，３，５．三嗪　（购于深圳迈瑞尔公司，２．４ｇ，１３．７ｍｍｏ１），室温　搅拌反应ｌｈ，加入Ｌ一谷氨酸二乙酯盐酸盐（２．７ｇ，　１　１．３ｍｍｏ１），反应２ｈ。加入水（２０ｍ１）和二氯甲烷　（３０ｍ１），静置分层，水层用二氯甲烷（３０ｍｌ×３）　萃取，合并二氯甲烷层，水洗（８０ｍｌ×３），浓缩至　干，加入乙醇（５Ｏｍ１），搅拌升温至５５℃，加入对　甲苯磺酸（４．８ｇ），升温至７０＂Ｃ，维持０．５ｈ，冷却至　室温，过滤，得粉红色固体８（５．０ｇ，７５．８％，以７　计算），ｍｐ　２５５￣２６０℃（文献０　：２５５：－＋２６０℃）。　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－　）６：１．１７（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），　２．２９（Ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ）　２．９７（ｍ，　２Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，３Ｈ），６．４４（Ｓ，　

维普资讯 http://www.cqvip.com ｌＨ），７．１２（ｄ，　＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，　＝８．２Ｈｚ，　２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），　８．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．９（Ｓ，２Ｈ）。　培美曲塞二钠（１）　８（４．Ｏｇ，６．１ｍｍｏ１）加至ｌｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠溶液　（３０ｍ１）中，室温搅拌反应２ｈ，过滤，滤液用ｌｍｏｌ／Ｌ　盐酸调至ｐＨ　３，过滤，滤饼用乙醇．水（４：１）重结　晶，得白色固体ｌ（２．２ｇ，７６．５％，以８计）。含量　９９．２　０Ａ（ＨＰＬＣ法）。ｒａｐ＞２５０℃。。ＨＮＭＲ（Ｄ　Ｏ）６：　２．１２（ｍ，ｌＨ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４ｌ（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，　４Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），６．２９（Ｓ，ｌＨ），７．１６（ｄ，　＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），７．６９（ｄ，　＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。　

中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００６，３７（１２）　［７】　参考文献：　［１］　Ａｄｊｅｉ　ＡＡ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｌｕｎｇ　Ｃ口，ｌｃＰｒ，２００４，（ｓｕｐｐ１　２）：　［８］　Ｓ５１－Ｓ５５．　［２］　Ｓｕｗａｎｒｕｓｍｅ　Ｈ，Ｍｅｙｅｒ　ＭＬ，Ｇｒｅｅｎ　ＭＲ．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ　ａｌｏｎｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２００４，５（Ｓｕｐｐｌ　２）：￥５６－￥６０．　Ｔｒａｃｙ　ＧＭ，Ｃａｓｔａｆｉｅｒ　Ｊ．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔｕｒｅ，１９９８，２３（５）：４９８－５０７．　朱高军，刘增路，毛振民．培美曲塞二钠的合成［Ｊ］．中国医　药工业杂志，２００５，３６（１２）：７２７－７２９．　Ｌａｒｏｃｋ　ＲＣ，Ｌｅｕｎｇ　Ｗ，Ｓａｎｄｒａ　ＳＤ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｒｙｌ－　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ａｌｄｅｈｙｒｄｅｓ　ａｎｄ　ｋｅｔｏｎｅｓ　ｖｉａ　ｐａｌｌａｄｉｕｍ—ｃａｔａｌｙｚｅｄ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｏｆ　ａｒｙｌ　ｈａｌｉｄｅｓ　ａｎｄ　ｎｏｎ－ａｌｌｒｌｉｃ　ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　ａｌｃｏｈｏｌｓ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｆｔ，１９９８，３０（４８）：６６２９．６６３２．　Ｓｎｙｄｅｒ　ＨＲ，Ｋｒｕｓｅ　Ｃ’　Ａ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ　ｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，１９５８，８ｏ（８）：　１９４２－ｌ９４４．　Ｔａｙｌｏｒ　ＥＣ，Ｌｉｕ　Ｂ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆｐｙｒｒｏｌｏ［２，３－　ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ［Ｐ］．ＵＳ：６０６６７３２，２０００－０５－２３．（ＣＡ　２０００，　Ｄ２：１６６２５３）　ＢａｒｎｅＲ　ＣＪ，Ｗｉｌｓｏｎ　ＴＭ，Ｋｏｂｉｅｒｓｋｉ　ＭＥ．Ａ　ｐｒａｃｔｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ　ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ　ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ　ＬＹ２３１５１４［Ｊ］．Ｏｒｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓ　Ｄｅｖｅｌｏｐ，１９９９，３（３）：１８４－ｌ８８．