・３　２・　中华普通外科学文献（电子版）２０１３年１０月第７卷第５期Ｃｈｉｎ　Ａｒｃｈ　Ｇｅｎ　Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５　大肠癌术中植入氟尿嘧啶缓释剂安全性　及其临床疗效的研究　林志东　毛盛名　卜巨源　邹劲林　【摘要】　目的探讨大肠癌术中植入氟尿嘧啶（５－Ｆｕ）缓释剂的安全性及其临床疗效。方　法１５８例直肠癌患者被随机分为Ａ（植入组）、Ｂ（腹腔灌注组）和Ｃ（对照组）３组，Ａ组采　用手术＋术中腹腔植入氟尿嘧啶缓释剂；Ｂ组采用手术＋腹腔热灌注化疗；Ｃ组采用传统手术＋　化疗。比较３组术后并发症和首次化疗毒性反应以及３组２、５年生存率。结果Ａ组和Ｂ组并发　症相当，对骨髓抑制和肝脏功能损害较Ｃ组轻；无论在２年还是５年无瘤生存率和总生存率Ａ和　Ｂ组差异无统计学意义，但是２年无病生存率均较Ｃ组高，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；　３组在２年生存率、５年总无瘤生存率和５年总生存率均差异无统计学意义。结论大肠癌术中植　入氟尿嘧啶缓释剂安全可靠，能降低２年复发率，但并不能提高近期和远期生存率。　【关键词】　结直肠癌；氟尿嘧啶；药物治疗；手术　Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｒａ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ＬＩＮ　Ｚｈｉ－ｄｏｎｇ．ＭＡＯ　Ｓｈｅｎｇ－ｍｉｎｇ．ＢＵ　Ｊｕ－ｙｕａｎ．ＺＯＵ　Ｊｉｎ—ｌｉｎ．　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｆｔｈ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓａｎ　ｒａｔ—ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｚｈｕｈａｉ　５１９０００，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＺＯＵＪｉｎ—ｌｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｍａｏｓｈｍ５２１＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｒａ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｏｎｅ　ｈｕｎｄｒｅｄ　ａｎｄ　ｆｉｆｔｙ－ｅｉｇｈｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｆｉｒｓｔ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ａｓ　ＩＩ／ＩＩＩ　ｓｔａｇｅ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ，Ａ（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ），Ｂ（ｃｅｌｉａｃ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ）ａｎｄ　Ｃ（ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ）．Ｇｒｏｕｐ　Ａ　ｗａｓ　ｇｉｖｅｎ　ｒａｄｉｃａｌ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ＋ｉｎｔｒａ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ；Ｇｒｏｕｐ　Ｂ　ｒａｄｉｃａｌ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ＋ｃｅｌｉａｃ　ｈｏｔ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｇｒｏｕｐ　Ｃ　ｒａｄｉｃａｌ　ｓｕｒｇｅｒｙ＋ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．　Ｔｈｅ　ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｆｉｒｓｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ，２－ｙｅａｒ　ａｎｄ　５－ｙｅａｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｗｅｒｅ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｇｒｏｕｐ　Ａ　ａｎｄ　Ｂ，ｔｈｅｉｒ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｄａｍａｇｅ　ｗｅｒｅ　ｌｉｇｈｔｅｒ　ｔｈａｎ　Ｇｒｏｕｐ　Ｃ．Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　２－ｙｅａｒ　ｏｒ　５－ｙｅａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ　ａｎｄ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｇｒｏｕｐ　Ａ　ａｎｄ　Ｂ，ｈｕｔ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ—ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅｓ　ｏｆ　Ｇｒｏｕｐ　Ａ　ａｎｄ　Ｂ　ｗｅｒｅ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　Ｇｒｏｕｐ　Ｃ，ｗｉｔｈ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，　Ｐ＜Ｏ．０５．Ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　２－ｙｅａｒ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ，ｄｉｓｅａｓｅ—ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ　ｏｆ　５－ｙｅａｒ　ａｎｄ　５－ｙｅａｒ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｉｎｔｒａ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｉｓ　ｓａｆｅ；ｉｔ　ｍａｙ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　２－ｙｅａｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｂｕｔ　ｃａｎ　ｎｏｔ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｉｍｍｅｄｉａｔｅ　ａｎｄ　ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ；Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ；Ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａｐｙ；Ｓｕｒｇｅｒｙ　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—０７９３．２０１３．０５．０１０　基金项目：珠海市科技计划项目（２０１１ＢＯｄＯ１０２００２）　作者单位：５１９０００珠海，中山大学附属第五医院普外一科（林志东、　巨源、邹劲林）；暨南大学附属　第五医院普外科（毛盛名）　通讯作者：邹劲林，Ｅｍａｉｌ：ｍａｏｓｈｍ５２１＠ｓｏｈｕ．ＣＯｎｌ　・论著・　中华普通外科学文献（电子版）２０１３年１Ｏ月第７卷第５期Ｃｈｉｎ　Ａｒｃｈ　Ｇｅｎ　Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５　氟尿嘧啶（ｔｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，５一Ｆｕ）是治疗大肠癌　的一种重要药物，临床上从给药剂量、给药速度、　给药途径等多方面做了大量尝试，希望找到更有　效的治疗方案。中山大学附属第五医院自２００３年　１月至２００６年ｌ２月对５３例大肠癌患者术中植入　５一Ｆｕ缓释剂，观察其安全性及临床疗效与传统用　药相比有何差异，现将观察结果报告如下。　对象与方法　一、一般对象　以１５８例在我院首次病理确诊且病理分期为　Ⅱ一Ⅲ期的结直肠癌为研究对象。男９３例，女６５例，　年龄２４～７９岁，平均年龄（５０－４－１．８）岁。其中腺　癌１５０例，未分化癌８例。Ⅱ期７３例，Ⅲ期８５例。　人组标准：（１）所有患者术前均行结肠镜及腹腔ＣＴ　检查；ｆ２）术前活检及术后病理诊断结直肠癌；（３）　根据胸片、盆腹腔ＣＴ和直肠腔内Ｂ超检查判断肿　瘤局部浸润和远处情况，从而进行临床分期；（４）　ＫＰＳ（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）评分在６０分以上；（５）患者及其　家属同意并且签署同意书。将上述１５８例符合条　件病例采用简单随机化分组随机分为植入组（Ａ组，　５３例）、腹腔灌注组（Ｂ组，５３例）和对照组（ｃ组，　５２例）。Ａ组采用手术＋术中腹腔植入氟尿嘧啶　缓释剂；Ｂ组采用手术＋腹腔热灌注化疗；Ｃ组采　用传统手术＋化疗。３组的一般临床资料差异无统　计学意义，具有可比性。　二、材料　氟尿嘧啶缓释剂，由安徽中人科技有限公司　研制。　三、治疗方法　所有病例均进行根治性切除术，其中Ａ组：关　腹前用４３　ｃＣ蒸馏水２０００　ｍｌ浸泡腹腔５　ｍｉｎ后吸干　净，将５一Ｆｕ缓释剂以原来肿瘤位置为中心可能发生　淋巴结转移区域或肿瘤种植的区域分层植入，对于　无法植入区域，将植入物用生物蛋白胶黏附在其表　・３　３・　面上。一般每个植入点为８０　１５０　ｍｇ，总量不超过　１２００　ｍｇ，植入物距离吻合口不少于２　ｃｍ。Ｂ组：切　除大网膜，关腹前，将４３％蒸馏水２０００　ｍｌ＋５一Ｆｕ　２　ｇ　保留在腹腔内，以后每次化疗时进行腹腔穿刺５一Ｆｕ　腹腔灌注化疗。ｃ组：术中不予任何化疗药，术后１　周开始常规化疗。上述３组术后均给予ＦＯＬＦＯＸ４化　疗６疗程，草酸铂９０　ｍｇ／（ｍ２．ｄ），静脉滴注２　ｈ，第１天；　ＣＦ　２００　ｍｇ／（ｍ２＂ｄ）静脉滴注２　ｈ；Ａ和Ｂ组在术后第１　天即静脉滴注ｃＦ，术后第７天开始静脉滴注草酸铂。　以后疗程Ｂ组５一Ｆｕ给予腹腔灌注，Ａ和ｃ组于ＣＦ　滴完后静注１０ｒａｉｎ的５一Ｆｕ４００ｍｇ／ｍ　，第１、２天５一Ｆｕ　６００　ｍｇ／（ｍ２．ｄ），持续泵人４８　ｈ，每４周重复。　四、随访　所有患者术后计划７２个月，第１年每２个月　进行１次随访，第２年每３个月１次，第３年后　每半年１次，内容包括症状、体检、血ＣＥＡ检测、　胸片、Ｂ超、怀疑复发时行ＣＴ扫描和ＭＲＩ等检查。　每６个月复查肠镜。　五、统计学处理　采用ＳＰＳＳ　１３．０软件进行数据分析，两组率的　比较采用　检验，检验水准ｏｌ＝０．０５。　结　果　一、术后病理分期与术前临床分期符合　３组术后病理分期和术前临床分期均有一定　误差，主要是对区域淋巴结是否有转移存在差异，　但是这种差异性较小，各组符合率均在８０％以上，　差异无统计学意义。（表１）　二、安全性评估　３组病例化疗过程均有并发症发生，常见为白　细胞降低、恶心、呕吐、腹痛（超过３　ｄ）、腹胀　（超过３　ｄ）、腹泻、肠梗阻、吻合口漏、切口感　染、全身乏力以及食欲下降、转氨酶升高等反应，　一般对症治疗后３　５　ｄ内消失。Ａ组和Ｂ组均比ｃ　组术后恶心／呕吐和腹痛发生率高（尸＜０．０５）；　表１

　３组术后病理分期和术前临床分期符合情况　・３４・　中华普通外科学文献（电子版）２０１３年１０月第７卷第５期Ｃｈｉｎ　Ａｒｃｈ　Ｇｅｎ　Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１３，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５　表２　３组术后并发症和第一疗程毒性不良反应观察【ｎ（％）】　

注：Ａ组与Ｂ组比较，　＜Ｏ．０５，ｂ尸＞０．０５；Ａ组与ｃ组比较，　＜Ｏ．０５．　＞Ｏ．０５　Ｂ组腹胀发生率比Ａ组和Ｃ组均高（尸＜０．０５）；　Ｃ组白细胞减少和肝功能异常发生率比Ａ组和Ｂ　组明显高（尸＜０．０５）。（表２）　三、近期和远期疗效比较　本组病例随访７２个月，无失访病例。Ａ组和Ｂ　组无论２年还是５年无瘤生存率和总生存率均差异无　统计学意义，但是两组２年无瘤生存率均较ｃ组高，　且具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。３组在２年生存率、　５年无瘤生存率和５年总生存率均差异无统计学意义。　（表３）　表３　３组患者２年和５年生存情况比较［凡（％）］　注：Ａ组和Ｂ组比较：　＞Ｏ．０５；Ａ组或Ｂ组与Ｃ组比较：　＜０．０５，　＞０．０５　讨　论　肿瘤复发是结直肠癌患者死亡的重要原因之　一ｌ】ｌ。原发肿瘤病灶切除后脱落或残余的肿瘤细胞　分裂增殖速度加快，对化疗药物很敏感，及时给予　化疗药物有利于抑制或杀灭残留癌灶。研究表明腹　腔灌注化疗，特别是温热灌注化疗能降低消化道肿　瘤术后腹膜种植转移的发生，提高生存率［２－４］ｏ温　热灌注具有以下优点：使组织缺氧，影响肿瘤增　殖，导致癌细胞变性坏死；增加灌注液中抗癌药　物渗透力；低渗能使增殖活跃的癌细胞肿胀变性，　增加化疗药物的通透性，还能使部分癌细胞裂解　死亡。　局部植入５一Ｆｕ缓释剂，采用高分子骨架及　膜层技术来控制５一Ｆｕ，其局部药物浓度可以达到　静脉用药的１０倍以上，渗透扩散半径为３～５　ｃｍ。　在这一区域内形成的有效药物浓度可维持３６０　ｈ，　外周血中也能保持较长时间的药物浓度，从而达　到防止癌细胞向远处转移的目的。术中根据淋巴　转移及可能侵犯的部位以肿瘤原发灶为核心间断　植人５一Ｆｕ缓释剂，形成多层阻断链，既可对残留　腹腔的肿瘤团块进行集中攻击，又可杀灭全身血　液循环及淋巴系统中残存的肿瘤细胞。直肠癌患　者术中植入５一Ｆｕ缓释剂可减少术后肿瘤复发和转　移［５－７］ｏ局部组织植入５一Ｆｕ与传统腹腔化疗相比　能够明显降低复发率，提高生存率ｆ８】。　本研究中３组术后病理分期和术前临床分期　均有一定误差，主要是对区域淋巴结是否有转移　存在差异，但是这种差异性较小，各组符合率均　在８０％以上，不影响研究结果。本研究显示在安　全性方面，Ａ组和Ｂ组均比Ｃ组术后恶心／呕吐和　腹痛发生率高（尸＜０．０５）；Ｂ组腹胀发生率比Ａ　组和Ｃ组均高（尸＜０．０５）；Ｃ组白细胞减少和肝　功能异常发生率比Ａ组和Ｂ组明显高（尸＜０．０５）。　在临床疗效方面，Ａ组和Ｂ组２年无瘤生存率均　较Ｃ组高，且差异具有统计学意义（尸＜０．０５）；　３组在２年生存率、５年无瘤生存率和５年总生存　率差异无统计学意义，提示术中腹腔植入５一Ｆｕ缓　释剂其安全性和临床疗效与腹腔温热灌注化疗相　当，但是与传统术后化疗相比，能降低化疗对骨髓　抑制和肝功能损害，且能提高２年无瘤生存率。尽　管如此，三者在２年和５年生存率差异均无统计学　意义，与文献【８】报道结果不同。出现上述结果的　原因可能是：５一Ｆｕ缓释剂虽然能较长时间维持局　部和全身血药浓度，但毕竟只是一次性植入，腹腔　灌注化疗由于液体能渗透到腹腔各个部位，再加上　术中切除大网膜，从而能延长腹腔内５一Ｆｕ保留时　间，局部维持较高药物浓度。而本研究中术后可以　

多次操作，从而弥补了５一Ｆｕ缓释剂在腹腔保留时