塞查曼簦　基对甲砜基苯甲酸的合成　邻硝基对甲砜基苯甲酸的合成　宋眷霞，王清国，田学芳，李荣星　（河北威远生物化工股份有限公司技术中心，河北石家庄０５００３１）　

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［摘要】选用以对甲砜基甲苯为原料，在催化剂的作用下，硝化、氧化邻硝基对甲砜基苯甲酸；并对此方法进行了优化实验，　找到了合成邻硝基对甲砜基苯甲酸最佳工艺条件，得到含量为≥９８．０％的产品，收率≥８０．０％。　［关ｔ词】对甲砜基甲苯；硝酸；制备；邻硝基对甲砜基苯甲酸　［中圈分类号】ＴＱ　２４５．２　［文献标识码】Ａ　［￣ｉｍｑ－］ｌＯ０３—５０９５（２００５）０５－００４３－－０２　

邻硝基对甲砜基苯甲酸作为制备除草剂甲基磺　草酮的一种重要的化工中间体【”，国内外有许多关　于邻硝基对甲砜基苯甲酸的合成报道　３１。本试验选　用以对甲砜基甲苯为原料，在催化剂的作用下，采用　硝酸硝化、氧化制备邻硝基对甲砜基苯甲酸；并对此　方法进行了优化实验，找到了合成邻硝基对甲砜基　苯甲酸最佳工艺条件，为工业生产提供了可靠的依　据。　ｌ反应原理　１．Ｉ反应方程式【棚　ＮＯ２＼　ｃＨ广　ＳＯ￣ＣＨ３　ＣＨ广　ｓｏ　ＮＯＮ　墨　ｃ００Ｈ—　ｓ　Ｈ，　１．２试验药品及仪器　对甲基苯甲砜９８．５％工业级；硝酸６５．Ｏ％分析　纯；硫酸９５．Ｏ％分析纯；催化剂９９．５％；实验室常用　仪器。　ＧＣ—ＭＡＳＳ质谱仪（美国Ｂｉｏ－Ｒａｄ公司）；Ａｇｉｌｅｎｔ－　１　１００高效液相色谱仪（上海精密科学仪器有限公　司）；甲醇为分析纯。　２实验过程（５１　对甲砜基甲苯溶在浓硫酸中，搅拌，滴加混酸　（混酸配比：８Ｏ　ｒｎ】滋硫酸：３１　ｍＬ　６５．Ｏ％浓硝酸）。滴　加完后，在低温下搅拌２　ｈ之后，在室温下继续搅拌２　ｈ。　中控分析，原料对甲砜基甲苯含量≤０．１％，为反应　终点。　向反应混合物中加入水和催化剂，然后加热混　合物。在一定温度下滴加浓硝酸，需９　ｈ完成；中控分　［收稿日期］２００５－０５－２３　［作者简介】宋春ｇ（１９ｓｏ－），女，助理工程师，从事精细化工产　品的开发与研究工作。　析原料邻硝基对甲砜基甲苯含量≤１．Ｏ％，为反应终　点。反应混合物冷却至室温，真空抽滤，滤饼用水洗　涤至中性、干燥，得到含量Ｉ＞９８．Ｏ％的邻硝基对甲砜　基苯甲酸，收率Ｉ＞８０．Ｏ％。　３结果与讨论　３．１硝化用硫酸的选择（表１）　表ｌ硝化反应硫酸浓度的选择　

ｊＥ酸浓度／％硝酸浓度／％反应时间／ｈ硝化转化度／％　氧化收率／％　８７．５　６５．０　１２　８６７　７７．１　

９２．０　６５．０　４　９８．３　８１．６　９５．０　６５．０　４　９８Ｉ７　８２．２　

由表１可看出，硫酸浓度达９２．Ｏ％以上，即可作　为硝化反应的溶剂，且用于氧化反应与９５．Ｏ％的浓　硫酸的使用效果基本相同，对产品收率无影响。　３．２氧化催化荆投料量的选择（表２）　表２催化剂用量的选择　试验编号催化剂用量　（Ｍ）反应时间／ｌｌ产品含量／％收率／％　

注：对甲砜基甲苯（ｔｏｏ１）：催化剂（ｔｏｏ１）＝Ｉ：Ｍｏ　由表２可看出，对甲砜基甲苯（ｔｏｏ１）：催化剂　

（ｔｏｏ１）＝１：０．０５５时反应条件为最佳。催化剂的量较小　时反应时间太长，且产品含量和收率均较低；催化　剂用量多于０．０５５时，对反应的收率和产品含量无明　显影响。综合考虑，选择催化剂用量对甲砜基甲苯　（ｍｏ１）：催化剂（ｍｏ１）＝ｌ：Ｏ．０５５时反应条件为最佳。　３．３氧化反应温度的选择（表３）　表３氧化反应温度的选择　试验编号反应温度／℃反应时间／ｌｌ产品含量／％总收率／％　

（下转第５Ｏ页）　

维普资讯 http://www.cqvip.com ５０　北　化　工　２００５年第５期　４结语　药物的毒副作用和过敏反应往往是由其中的微　量杂质所导致，因而有关物质１３益受到人们关注。　“有关物质”是困扰头孢羟氨苄生产的质量难题，是　影响头孢羟氨苄用药安全性的重要隐患。　先进的分析检测手段是解决这个难题的基本条　件。在了解有关物质的成因之后，有的放矢地设法控　制杂质产生的环节，控制原料质量和生产过程，控制　和消除杂质类（有关物质）是完全可能的。　

【参考文献］　【ｌ】国家药典委员会．中华人民共和国药典２０００版【Ｓ】．，化学工业出版社　【２】国家药典委员会．中华人民共和国药典２００５版【ｓ】化学工业出版社．　【３ＴＩ　匝ＵＮＩＴＥＤ　ＳＴＡＴＥＳ　ＰＨＡＲＭＡＣ０ＰＥＩＡＬＣ０ＮＶＥＮ’ｎ０Ｎ，ＩＮＣ．　ＴＨＥ　ＵＮＩＴＥＤ　ＳＴ　６Ｌ１ＥＳ　ＰＨＡＲＭＡＣＯＰ　ＥＩＡ［Ｓ］２７：３５２．　

［４］Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｐｈａｍｍｅｏｐｏｅｉａ　Ｃｏｍｍｉ￣ｉｏｎ．Ｂｆｉｔｉｓｈ　Ｐｈａｎｍｅｏｐｏｅｉａ［Ｓ】．１９９８，　２６６＿－２６８．　【５】尹燕杰，顾觉奋．　内酰胺类抗生素中特殊杂质的分析研究进展叨．　江苏药学与临床研究，２００３，ｌ１（４）．　旧张哲峰，等．反相高效液相色谱法分析测定头孢羟氨苄及其有关物　质　．中国抗生素杂志，１９９４，１９（４）．　［７］Ｖａｖｏ　Ｌ　Ｃｉｒａｎｎｉ　Ｅ，Ａｌｉｍｅｎｔｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａ　ｓｉｍｐｋ　ｌｉｑ—　ｕｉｄ　ｅ￣ｏｇｒａｐｈｉｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗｉｔｈ　ＵＶ　ａｎｄⅡ　ｌｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ　ｄｅ－　ｔｅｃｔｉｏｎ　０ｆ　ｔｈｅ　ｓｅｐ日　０ｆ舢ｂ｜蛔Ｉ　酋￣＆ｌｔｅｄ　ｔｏ　ａｍｍｉｄｌｌｉｎ　ｓｏｄｉｕｍ　叨Ｊ　Ｃｈｎｍｍｔｏｇｒａｐｈｙ，１９９８，７９７：３１１－３１６．　【８］Ａｎｄｒｅｗ　Ｍ，Ｉ）ｉｍｕｔｈｕ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｐｉｌｌａｒｙ　Ｉｓｏｔａｅｈｏｐｈｏｒｅｓｉａ／ＮＭＲ；Ｅｘ—　ｔｅｎｓｉｏｎ　ｔｏ　ｔｒａｃｅ　ｉｍｐ￣ｔｒ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｉｎｓｔｎｕｎｅｎｔａｌ　ｃｏｕ—　ｐｉｉｎｇ叨．ＡＩＭｄｃｈｃｍ，２００２，７４（１）：２　３０６．　

鸣谢：在笔者进行头孢羟氨苄的工艺开发和有关物质的研究过程　中，得到华北制药集团倍达公司同仁的鼎力支持，有幸得到北京化工　大学屈一新教授的指导，在此致谢！　

Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ　ＬＩＵ　ＳＤ　，ＬＩＵ　Ｄｏｎｇ　（Ｎ０ｎｌｌ　Ｃｈｉｎａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ　０５２１６５，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｏｆ　ｅｅｆａｄｒｏｘｉｌ　ｗａｓ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ　ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ｓｏｍｅ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｂｏｕｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｏｆ　ｒｅｍｏｖｉｎｇ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｏｆ　ｅｅｆａｄｒｏｘｉｌ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ；ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ；ａｎａｌｙｓｉｓ；ｒｅｍｏｖｅ　

（上接第４３页）　由表３可看出，温度的增加有利于反应的进行，　

但温度超过１４０　ｏＣ后，反而导致产品收率降低。分析　原因：温度太高，导致硝酸分解速度增加，产品部分　分解所致。综合考虑，１４０　ｏＣ为最佳反应温度。　３．４氧化剂浓度的选择（表４）　表４氧化剂浓度的选择　编号麓酸浓度／％硝酸浓度／％反应时间／ｈ产品含量／％总收率／％　１　９５．０　６５．０　９．５　９４．５　８２．０　２　９５．０　３４．９　ｌｌ　９８．４　８６．３　３　９５．０　ｌ１．１　ｌ６　９８．６　８０．９　

由表４可看出，硝酸浓度的改变对产品含量无　明显影响，综合考虑生产成本，认为选用浓度为　３４．９％的硝酸作氧化剂，为最佳氧化条件。　３．５搅拌速度的选择　理论上，搅拌转速越大越有利于反应的实现，　

但由表５可看出，搅拌的转速５档，即可满足反应需　要，转速再高对反应无明显促进作用。　

４结论　综上所述，以对甲砜基甲苯为原料，制备邻硝基　对甲砜基苯甲酸，最佳工艺条件：反应温度为１４０ｏＣ，对　甲砜基甲（ｍｏ１）：催化剂（ｍｏ１）＝ｌ：０．０５５，溶剂硫酸的　浓度为９２．０％，搅拌转速为５档，氧化剂浓度为３４．９％　时，即可达到产品含量＞１９８．０％，收率≥８０．０％。　【参考文献］　【ｌ】苏少泉，等．甲基磺草酮的开发与使用　．农药，２００４（５）：１９３－１９５．　［２Ｂ＇ｈｅ　Ｐｒｅｔｉｃｉｄｅ　Ｍａｎｕａ［ＩＭ］．１２　ｔｈ　ｅｄ．２０００．６０２．　［３］Ｐｒｏｃ．Ｂｒ．Ｃｒｏｐ　Ｐｒｏｔ．Ｃｏｎｆ－Ｗｅｏｄ［￣．１９９９．１０５．　［４］Ｈａｇｅｎ，Ｈｅｈｎｕ１．Ｄｒ，ＢＡＳＦＡＧ　ＤＥ【Ｐ】，４　２３５　１５５，１９９２－１０－１９．　［５］Ｈｅｌｍｕｔ，ＢＡＳＦ．　＝‘ｉｅＩｌｇｅＢｅｌｌｓｃ｝璩矗，　ｅｐＢｒａｔｉ０｜１　０ｆ　ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｉｂｅｎｚｏｉｃ　

ａｅｉｄｓ［Ｐ］．ＯＳ：５　４２４　４８１．１９９３—１０－１３．　

Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　４一Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ－２－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　ＳＯＮＧ　Ｃｈｕｎ—ｘｉａ，ＷＡＮＧ　Ｑｉｎｇ－ｇ￣，ＴＩＡＮ　慨，￡，Ｒｏｎｇ－ｘｉｎｇ　（Ｔｅｅｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｈｅｂｅｉ　Ｖｉａｎ　Ｂｉｏ－－ｅｈｅｍｉｅａｌ　Ｓｔｏｃｋ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ｓ　ｉａｚｈｕａｎｇ　０５００３１，ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｕｓｅｓ　Ｐ—ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｈｏｌｕｅｎｅ　ａ８　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒｉｎｇ　４－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ一２一ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｅ　ａｃｉｄ　ｗｉｔｈ　ｎｉｔｒｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｃａｔａｌｙｓｔ．ｎＩｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ａｒｅ　ｅｏｎｓｉｄｅｄ．Ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｉｓ　９８．ｏ％ａｎｄ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｉｓ　

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