新型药物载体聚合物胶束在我国研究的现状 淮南市妇幼保健院 范孝寅 [中文摘要] 聚合物胶束药物载体稳定性好、载药能力强、粒径小，是一类很

有潜力的药物传输系统，它有力地拓展了胶体系统在药物控释、靶向等方面的应用。聚合物胶束的最新研究主要集中在使其功能更加完善方面,即多功能聚合物胶束的研究。本文综述了聚合物胶束的材料、制备方法以及在我国医药领域的一些研究进展。 [关键词] 聚合物胶束；载体；靶向 Current situation of new type of polymer micelle drug carrier research in China Xiaoyin-fan [Abstract] Polymer micelle drug carriers are a class of potential drug delivery

systems, which has good stability, strong drug-loading capacity and small grain size. It has been effectively extended the application of colloidal system in areas of drug-controlled release, targeting and other areas. The latest research in Polymer micelles is mainly concentrated in the improvisation of their functions. That is multi-functional polymer micelles research. This paper summarized materials of polymer micelle, preparation methods, as well as medicine progress in the field of research in China. [Key words] Polymer micelle；carriers；targeting

3453 1 聚合物胶束 聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。 目前，对于聚合物胶束作为药物载体的研究主要集中在两类药物的递送上，第1类是高效、高毒、难溶的药物，主要包括抗癌药物，如紫杉醇[1]、多柔比星[2]。第2类是生理环境下不稳定且细胞摄取率低的药物，主要为基因药物，如DNA[3]

等。 现在国内基本都处于体外临床研究阶段，如动物实验、体外模拟实验等。国内主要研究单位有中国药科大学药学院、复旦大学药学院、中国科学院上海有机化学研究所、沈阳药科大学药学院、北京大学药学院药剂学系、安徽大学生命科学学院等。如中国药科大学药剂学教研室主要研究了以透析法或溶剂蒸发-固体熔融分散法制备的紫杉醇壳聚糖聚合物胶束的增溶性、安全性[4]、制备方法[1,5]、药代动力学[6]等。初步认为PTX(紫杉醇)-OCC(N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖)是安全可靠的静脉注射用纳米制剂；聚乳酸-聚乙二醇单甲醚(PLA-mPEG)聚合物胶束能显著提高多西紫杉醇在水中的溶解度；可有效降低PTX对器官的毒副作用；血液中药物浓度低，降低了血液毒性。 2 两亲性聚合物胶束形成机理

与小分子表面活性剂的自组装原理相似，两亲性嵌段共聚物的亲水、疏水嵌段的溶解性存在极大差异，在水性环境中能自组装形成亚观范围的聚合物胶束。这种胶束具有相对较窄的粒径分布及独特的核-壳结构，在水性环境中其疏水基团凝聚形成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。 3 聚合物胶束的特点 ①增容空间大。 聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，较大的增容空间。 霍美蓉等[4]以透析法制备紫杉醇(PTX)-OCC载药聚合物胶束。结果表明，OCC对PTX有良好的增溶效果，疏水烷基链取代度在3719%～5816%，随着疏水

3454 烷基链取代度的增加，增溶能力呈上升趋势，当疏水烷基链取代度为5816%时，对PTX的载药量高达3414%，包封率高达8913%，远远高于国内外报道的最高水平(约20% )。 ②结构稳定。 钱晓倩[7]等制备的聚乙二醇单胆固醇酯(MePEG-chol)中的胆固醇嵌入到聚乙二醇单硬脂酸酯(MePEG-st)的疏水脂肪层，构成了胶束中疏水的复合内核，从而提高了复合胶束的稳定性。在MePEG-st的水溶液中加入MePEG-chol可以显著地降低MePEG-st溶液的临界胶束浓度(CMC)。当MePEG-chol和MePEG-st以0.2摩尔比混合时，形成的复合胶束体系的CMC最小，表明胶束体系最稳定。 ③多种制备方法。 依据聚合物疏水链段的不同性质，可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。 黄晓炜等[8]以甲氨喋呤(MTX)为模型药物，以全亲水接枝共聚物PPEGMEA-g-PMAA为载体，通过物理包埋和化学键合法制备了MTX聚合物胶束药物载体，结果发现它们的药物释放过程与pH值和载药方式有关，可满足不同的可控药物释放要求。 ④载体选择多样。 聚合物由于胶束核壳结构的多样性，可以自由选择适宜的载体。 霍美蓉等[1]采用透析法分别制备紫杉醇阳离子(PTX-CCM)和阴离子(PTX-ACM)壳聚糖聚合物胶束。张永等[6]合成了mPEG-PDLLA40/60的新型聚合

物，并以它为载体制备了紫杉醇聚合物胶束。王永中等[9]以Pluronic P105为载体，采用固体分散-水化法制备PTX聚合物胶束，并以星点设计-效应面优化法进行处方优化。 ⑤便于机体代谢。 通过独立的聚合物单元进行分子间络合，在一定条件下可重新解离为独立的聚合物链，目前研究中采用的聚合物大多具有生物相容性和(或)生物降解性，便于从机体内排除。 陈树森等[10]研究了聚(辛二酸-四甘醇酯)(PTEGSub)的微相分离，结果发现聚合物在成膜过程中由于溶剂的挥发聚合物与基底的相互作用而产生了球状相分

3455 离形态。 ⑥长效性。 对聚合物胶束的粒径和表面特征的设计可有助于避免网状内皮系统(RES)的识别，延长体循环时间。 杨卓理等[11]发现聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束可作为疏水性药物的纳米级长循环载体,具有很好的应用前景。 徐建平等[12]发现一种以胆固醇为疏水段、以仿细胞膜磷酸胆碱基聚合物为亲水段的两亲性分子CMPC可自发组装形成高生物相容性的细胞膜仿生胶束，能对疏水性药物进行有效的包埋与释放，载药纳米粒子能进入肿瘤细胞内部，达到与自由抗癌药物相当的药效，为新型纳米药物传递体系的研究提供了新的选择。 ⑦靶向性。 可偶联靶向配体，实现药物定位传递。 霍美蓉等[1]研究了紫杉醇壳聚糖聚合物胶束在小鼠体内组织分布的影响，结果发现其在心脏和肾脏的分布皆极低，从而降低PTX对这些器官的毒副作用，对肝、脾和肺部疾病的临床治疗有着重要意义。 4 聚合物胶束常用材料 两亲性嵌段共聚物由亲水段同疏水段合成而得。构成两性嵌段共聚物亲水区的主要材料是聚乙二醇(Polyethylene glycols PEG)[11,13]或聚氧乙烯(Polyethylene oxide PEO)[14]或聚维酮(PVP)，近年亦有用天然材料壳聚糖者[1,2,4,15]。聚乙二醇

(PEG)是具有生物相容性的非离子水溶性聚合物，对人体具有较低的毒性，是目前最广泛用来作为聚合物胶束亲水链段的聚合物。PEG是一种无毒、亲水、非免疫原性的聚合物，常用作各种微粒体的立体保护剂，能有效地避免与免疫球蛋白作用，阻碍载体与吞噬细胞粘合，延长载体的体内循环时间。 在药物载体领域里，通常选择聚酯(己内酯、丙交酯)、聚氨基酸[16](γ-苄基-L-

谷氨酸、聚L-赖氨酸)、聚氧丙烯(PPO)[14]、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸(PLA)[11,13]、精胺、或短链磷脂等来作为聚合物胶束的疏水链段。 聚合物胶束的粒径、载药空间等性质可以通过调节亲水和疏水链段的分子量大小来实现。两亲性共聚物的亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝三种方式排列，在临界胶束浓度(CMC)之上形成聚合物胶束。从药理学角度出发，两嵌

3456 段和三嵌段共聚物形成的聚合物胶束作为药物载体得到了更广泛的应用。 5 聚合物胶束制备方法

两亲性共聚物形成聚合物胶束两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度、较大的增容空间，结构稳定并且依据聚合物疏水链段的不同性质可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。如果药物是与形成胶束共聚物的疏水部分通过化学键或静电作用连接的，它的载药过程与胶束形成过程同时发生，如果药物通过物理包埋的方法，载药过程依赖于胶束的制备过程。 5．1 化学键合法 药物通过化学键与聚合物胶束的疏水末端键接，在制备胶束的过程中药物就直接包埋在胶束的内部。在外界环境的变化下，键合药物与聚合物的化学键容易发生断裂从而释放药物，从而有效控制药物释放速度。此法需要合适的官能团方能进行反应，应用受到一定限制。 黄晓炜等[8]将全亲水接枝共聚物PPEGMEA-g-PMAA和甲氨喋呤溶于磷酸缓冲溶液，搅拌使样品完全溶解，再加入1-乙基-3-(3-三甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC•HCl)，室温下搅拌反应24h。将溶液转移到透析袋中，置入高纯水中透析，每隔3h更换一次水。1d后，将袋中溶液转移到表面皿中，冷冻干燥得到产品。 5．2 物理包埋法 两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。利用胶束疏水内核和难溶药物的疏水相互作用及氢键力，将药物增溶于聚合物胶束，常用的方法有5种。 5．2.1 透析法

系指将嵌段共聚物和药物溶解在与水混溶的有机溶剂(如二甲基甲酰胺)后装入透析袋中用水透析。该法为实验室制备聚合物胶束的经典方法，但不适用于大生产。 霍美蓉等[4]将OCC溶于水，50 ℃搅拌1 h，滴入溶有紫杉醇的乙醇溶液，冰浴下探头超声分散。聚合物胶束溶液置于透析袋水透析8 h，过滤膜，得到PTX-OCC聚合物胶束溶液。

3457