１４· ２００６ ｑ－．－２月第１３ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ＲｅｈａｂｉｌＦｅｂｒｕａｒ￣２００６．Ｖ０ｌ １３．Ｎ０．１
乳腺癌ＨＥＲ一２基因的表达及其临床意义
王进马斌林
（新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐８３００１１） 临床研究·
【摘要】 目的 分析ＨＥＲ一２表达的临床意义及病理特征，观察ＨＥＲ一２表达对乳腺癌预后的影 响。方法用ＬＳＡＢ免疫组织化学法检测２６７例乳腺癌石蜡标本ＨＥＲ２癌基因的表达，结合临床表 现、病理学指标及随访资料，进一步分析其对乳腺癌预后的影响。结果ＨＥＲ２在年轻患者及ＥＲ、ＰＲ 阴性者表达率高，分别为７８。０％、６３．０％和６０．５％。ＨＥＲ一２阳性表达与病理类型无关（Ｐ＝０．６０）。有 淋巴结转移组ＨＥＲ一２阳性表达率明显高于无淋巴结转移组，差异有显著性（Ｐ＜０．００ １）。ＨＥＲ一２阳性 的乳腺癌患者生存时间明显短于阴性者（Ｐ＜０，００１）。结论 癌基因ＨＥＲ２的过度表达与乳腺癌腋 窝淋巴结有转移、雌、孕激素受体缺乏及预后差有关。ＨＥＲ２基因的表达足乳腺癌中腋淋巴结状况之 外的又一个独立预后因素。该基因表达的检测作为乳腺癌常规病理检查，可用于判断乳腺痛的预后 及拟定术后治疗方案。 【关键词】 乳腺肿瘤；ＨＥＲ２癌基因；雌激素受体；孕激素受体； 预后 【中图分类号】１１７３７，９；Ｒ７３０。４５ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００５—８６６４（２００６）０１－００１４－０３
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ－２ ｇｅｎｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ＷＡＮＧｆｉｎ，ＭＡ Ｂｉｎ—ｌｉｎ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｘｉｎｊｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｏｍｑｉ ８３００１１，Ｃｈｉｎａ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ａｎａｌｙｓｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ＨＥＲ２ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｌ‘ｏｎ ａｎｄ ｏｂｓｅｒｖｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ＨＥＲ一２ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ。Ｍｅｔｈ０ｃＩｓ Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ－２ ｇｅｎｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗａｓ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｉｎ ２６７ ｃａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ＩＡＳＢ．Ｔｈｅｉｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｉｃｅｓ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ ｄａｔａ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＨＥＲ一２ ｕｐｏｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｗａｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ，Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＨＥＲ一２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏ— ｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＲ）ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＲ）ｗｅｒｅ ｈｉｇｈ，ｂｅｉｎｇ ７８．０％，６３，０％ａｎｄ ６０．５％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｎｏ ｏｂｖｉｏｕｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ一２ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｙｐｅｓ（Ｐ＝０．６０、．Ｃｏｒｎ－ ｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ一２ ｗａｓ ｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ（Ｐ＜０． ００１）ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｅ ＨＥＲ一２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ’ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｗａｓ ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ ｓｈｏｒｔｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ＨＥＲ一２ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｐ＜０．００１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ａｓｓｏｅｉａ－ ｔｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ一２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｘｉｌｌａｒｙ ｎｏｄｅ ｓｔａｔｕｓ，ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ＥＲ ａｎｄ ＰＲ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ａｘｉｌｌａｒｙ ｎｏｄｅ，ＨＥＲ一２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃａｎ ｂｅ ａｌｌ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ．Ｄｅ－ ｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ－２ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｎ ｂｅ ａｒｒａｎｇｅｄ ａｓ ａ ｒｅｇｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｌａｎｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍｍ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｂｒｅａｓｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ＨＥＲ一２ ｏｎｃｏｇｅｎｅ； Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ ｍｃｅｐｔｏｒ； Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
原癌基因ＨＥＲ－２是生长因子受体家族成员之
位于染色体１７ｑ２１。该基因的表达产物为
１８５ ０００的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，可促
收稿日期：２００５－０５－２０ 作者简介：王进，女，肿瘤学硕士，住院医师，从事乳腺肿瘤及头 颈部肿瘤诊治专业。 使肿瘤细胞发生恶性转化…。ＨＥＲ．２的基因扩增
和蛋白过表达见于人类的多种恶性肿瘤，其对术后 的药物治疗也表现出 同的反应性 Ｊ，且与患者预
后不良有关。判断肿瘤细胞的ＨＥＲ－２状况对患者 的治疗和预后有重要意义。我们采用免疫组织化学
法检测２６７例乳腺癌肿瘤组织中ＨＥＲ．２癌基因的 表达，结合ｌ
临床表现、病理学指标及随访资料，回顾 与康复２００６年２月第１３卷第１期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ Ｒ￣ｈａｂｉｌ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００６，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ，１
性分析ＨＥＲ．２基因与乳腺癌临床及病理学指标间
的关系，旨在探讨ＨＥＲ一２癌基因在乳腺癌中的表达
及临床指导意义。
材料与方法
１．一般资料：本组２６７例乳腺癌肿瘤组织标本
均来自１９９６年１月至１９９９年３月我院诊治的乳腺
癌病例，均为女性，年龄最小者２４岁，最大７２岁，平 均年龄４３．３岁。随访６０～９８个月，所有病例均有
预后随访资料，无病生存５年以上者１９４例。 ２．试剂与方法：ＨＥＲ－２癌基因蛋白表达的免疫
组织化学染色采用标记的亲和素一生物素系统法
（ＬＳＡＢ）。试剂为ＬＳＡＢ复合物（编号Ｋｇ００１，批号 ０１５０１１）。每批实验设阳性和阴性对照。细胞膜呈
棕色、细胞浆呈棕色或细胞膜和细胞浆两者均呈棕 色为肿瘤细胞免疫组织化学染色阳性。其数据及相
关ＥＲ及ＰＲ表达情况均以病理科免疫组化结果为
准，所有数据均为回顾性资料数据。
３．统计学分析：按ＨＥＲ－２阳性与否分成两组， 分析两组临床病理学特征的差别（统计学处理采用
ｘ 分析），再比较两组无病生存期的差别。统计学 软件采用软件包ＳＰＳＳ１ １．０。
结 果
在２６７例乳癌中，ＨＥＲ－２阳性者ｌｌ６例，占
４３．５％；ＨＥＲ－２阴性者１５１例，占５６．５％。
１．乳腺癌临床指标与ＨＥＲ－２过度表达的关系： 在２６７例乳癌组织标本中，≤３５岁、３６—５５岁、ｉ＞５５
岁三组年龄组中ＨＥＲ－２阳性表达率分别为７７．８％、 ５０．３％和２５．０％，年龄≤３５岁组阳性表达率最高，
与报道较一致，但也可能与其样本例数（１８例）较少
有关。绝经前、后的患者ＨＥＲ－２阳性表达率差异无
显著性（ｘ ＝２．９３０，Ｐ：０．０８１）。临床Ｉ、Ⅱ、Ⅲ期
患者ＨＥＲ－２阳性表达率差异无显著性（ｘ ＝２．８４９， Ｐ＝０．２４１；表１）。
２．乳腺癌病理指标与ＨＥＲ－２过度表达的关系：
在２６７例乳腺癌组织标本中，乳腺癌浸润型（包括
浸润非特异性及浸润特异性）ＨＥＲ－２阳性表达率明 显高于非浸润型（９７．４％），与既往报道一致，但两
者无明显相关（× ＝５．６３３，Ｐ＝０．６Ｏ），与报道不一
致，主要原因可能与浸润型乳腺癌患者占总体的绝
大部分（９３．３％）有关。淋巴结转移组ＨＥＲ．２阳性 表达率明显高于阴性组（ｘ ＝３１．９７５，Ｐ＜０．００１）。
ＥＲ阴性与阳性患者ＨＥＲ－２阳性表达率差异有显著 性（ｘ ＝５０．２０６，Ｐ＜０．００１）。ＰＲ阴性与阳性患者
ＨＥＲ．２阳性表达率差异有显著性（ｘ ＝２７．３５５，Ｐ＜
０．００１；表２）。
表１ ＨＥＲ＿２表达与临床指标的关系
注：（ ）内为％
表２ ＨＥＲ－２表达与病理指标的关系
注：（ ）内为％
３．ＨＥＲ．２表达与生存率的关系：分析随访资料
发现，ＨＥＲ－２阳性组患者复发率较高，生存率较低。
比较ＨＥＲ－２阳性组（４９．１％）与ＨＥＲ－２阴性组 （５０．９％）的５年无病生存率，差异有显著性（ｘ ＝
９５．５３１，Ｐ＜０．００１）。
讨 论
癌基因ＨＥＲ．２是一种细胞来源的癌基因，临床
前期研究发现，ＨＥＲ－２的高表达可提高乳腺癌细胞
的转移潜能，表现出较多的侵袭性临床病理特 征＿３ Ｊ。Ｓｌａｍｏｎ等 首先提出，ＨＥＲ－２高表达与乳腺
癌不良预后有关，并认为是独立于其他因素之外的
指标，
其意义不亚于淋巴结转移情况对乳腺癌预后 ｌ６· 生圆 擅『 盛簋 生 望 卷箜 朔ｃＩ１ｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｈａｔ ｉｌ，Ｆｅｔ，ｌａｌａｒｙ ２００６，Ｖ０１ Ｉ３，Ｎｏ．１
的影响。之后Ｒｏｓｓ等 对已完成的包括１５２４８例
患者的４７组试验进行了回顾，结果显示ＨＥＲ一２水
平是判断乳腺癌预后的独立指标。
本研究显示，ＨＥＲ一２的表达冈年龄 同而有差
异，在患者年龄较小的组（＜５５岁），ＨＥＲ－２阳性率 高，这与以前的报道基本一致ｌ６ Ｊ，但可能是冈为所
收集到的病例多数年龄较轻（＜５５岁），其在老年组
中的趋势难以表现，也可能是因为ＨＥＲ－２扩增是一 种遗传性损伤，是由于获得了强的启动因子或基因
的易位，而这两种情况多发生于年轻患者。本组结
果还显示，ＨＥＲ－２表达与淋巴结转移情况有关。淋
巴结有转移者ＨＥＲ一２阳性率高，这与以前的研究相
符…：这是因为ＨＥＲ一２的蛋白产物是细胞正常生
长、增殖和分化的调节剂，其过度表达导致调控失常 而引起细胞无节制牛长、产牛癌变，ＨＥＲ一２阳性者
细胞之间的黏着力较小，分化程度差，肿瘤细胞更易 扩散、转移。在有淋巴结转移者中ＨＥＲ一２阳性乳腺
癌患者预后差于ＨＥＲ－２阴性者，这一观点目前已被
基本接受。同时町看出浸润非特异性癌中ＨＥＲ一２
阳性率高，这可能是由于所选病例中浸润非特异型
较多（２１６例），也可能是这类癌多足病理分化程度
低、侵袭转移性较强的癌，其预后也较差 。 ＨＥＲ一２癌基因过度表达与ＥＲ、ＰＲ的关系报道
不一致。本组ＥＲ及ＰＲ阳性者，该基因过度表达阳
性率分别为１９．８％和２８．７％，ＥＲ、ＰＲ阴性者分别
为６３．Ｏ％和６０．５％，ＨＥＲ－２过度表达与ＥＲ、ＰＲ状
况呈负相关（Ｐ＜０．００１）。目前大多数学者认为， ＨＥＲ．２基因高表达时细胞酪氨酸蛋白激酶系统具
有持续活性，从而不再需要内分泌调节，关闭了激素
调控致ＥＲ、ＰＲ阴性。同时ＨＥＲ．２的过度表达者显 示出癌细胞的分化降低和停滞，不能对内分泌治疗 产生反应。因此，ＨＥＲ－２表达与ＥＲ、ＰＲ优化组合，
可能成为乳腺癌术后拟定治疗方案的重要依据，有
望成为乳腺癌病理常规测定方法 。
ＨＥＲ一２癌基因的扩增和过度表达预示乳腺癌 的预后羞，目前已证实２５％～３０％的晚期乳腺癌患
者肿瘤有ＨＥＲ－２基因的扩增或过表达，其扩增倍数
大于５的患者，肿瘤易早期复发且患者生存期缩 短＿ｌ 。目前已有大量证据显示，ＨＥＲ一２癌基因的过
度表达对乳腺癌的预后预示为一独 因素。将 ＨＥＲ－２基因表达状况与腋窝淋巴结是否转移相结
合更能有效地判断乳腺痛的预后。因此，临床上可
以把乳腺癌组织的ＨＥＲ一２基因过度表达的检测作
为常规乳腺癌病理检查，其结果与腋淋巴结状况、
ＥＲ和ＰＲ状况联合运用ｒ判断乳腺癌的预后及拟 定术后更合理的治疗方案。对 ：ＨＥＲ一２癌基因过
度表达及腋淋巴结转移均呈阳性的乳腺癌患者，应
加强术后放疗及化疗，以争取延长生存时间；而ＥＲ、
ＰＲ阳性及ＨＥＲ－２癌基因表达阴性且腋窝淋巴结未
转移的乳腺癌患者，术后以内分泌治疗为主，以减少 放疔、化疗副反应及减轻经济负担。
参考文献
［１］ Ｂｅｔｈ Ｓ．Ｂｅｓｔ ｈｏｐｅ‘，ｒ ｌａｓｔ ｈｏｐｅ ａｃｃｅｓｓ ｔｏ ｐｈａｓｅⅢｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ＨＥＲ一２／ｎｅｕ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｄｖ Ｎｕｒｓ，２０００。３１（２）：２５９－２６６． ［２］Ｈａｙｅｓ ＤＦ，Ｔｈｏｒ ＡＤ．ｃ—ｅｒｂＢ－２ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｅａｒｌｅｅｒ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｕｓｅｆｕｌ ｍａｒｋｅｒ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００２，２９（３）：２３１－ ２４５． ［３］Ｐｅｔｉｔ Ｔ，Ｂｏｒｅｌ Ｃ，Ｇｈｎａｓｓｉａ ＪＰ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ＨＥＲ－２ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ａｎｔｈｒａｃｙｅｌｉｎｅ ｄｏｓｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｓｅｔｔｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００１，７ （６）：ｌ５７７－１５８Ｉ． ［４１ Ｓｌａｍｏｎ ＤＪ，Ｌｅｙｌａｎｄ ＪＢ，Ｓｈａｋ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ａ ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＥＲ２ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｌｌｌ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓ￣ｓ ＨＥＲ２［Ｊ Ｊ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００１，３４４（１１）： ７８３．７９２． ［５］ Ｒｏｓｓ ＪＳ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ＪＡ． ｌ＇ｈｅ ＨＥＲ２ ｏｎｅｏｇｅｎｉｎ ｂｒｅａｓｔ Ｃ￣Ｃｅｒ：ｐｍｇ。 ｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ｐｍｄｉｅｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ ｔｍ＇ｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆ Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，１９９８，１６（６）：４１３－４２８． ［６］Ｅｍｉｎ Ｙ，Ｔａｈｓｉｎ Ｄ，Ｕｇｈ ＲＢ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｔ ｙｏｕｎｇ ａｇｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］，Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２０００，７４：２６７ ２７２． ［７］ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＭＭ． Ｆｒａｓｔｚｕｍａｈ，ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮ Ａ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｈｕ。 ｍａｎｉｚｅｄ ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌ ｍ￣ｔｉｂｏｄｙ，ａ ｎｏｖｅｌ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ．１９９９。２１（２）：３０９－３１８． ［８］Ｐｅｇｒａｍ ＭＤ，Ｐａｕｌｅｔｔｉ Ｇ，Ｓｌａｍｏｎ ＤＪ．ＨＥＲ－２／ｏｅｕ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，１９９８，５２（１－３）：７６５－７７２． ［９］Ｇｅｉｓｌｅｒ Ｓ，Ｌｏｎｎｉｎｇ Ｐ Ｅ，Ａａｓ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆＴｐ５３ ｇｅｎｅ ａｌｔｅｒ－ ａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃ－ｅｒｂＢ－２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｐｕｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄ．￣ｅｍｂｉｅｉｎ ｉｎ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｌ＂【Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。 ２００１，６１（６）：２５０５－２５１２． ［１０］Ｈａｙｅｓ ＤＦ，Ｔｈｏｒ ＡＤ． ｅｒｂＢ－２ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｕｓｅｆｕｌ ｍａｒｋｅｒ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｅｏｌ，２００２，２９（３）：２３１－ ２４５．