© 1994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net[5]　林爱琴.仙人掌多糖的分离纯化与结构表征的研究[D].福州:福建师范大学,2004.[6]　陶美华.仙人掌多糖的分离、纯化及抗糖尿病机制研究[D].长沙:湖南农业大学,2004.[7]　葛文,黄逸良.仙人掌中水溶性多糖的分离研究[J].江西教育学院学报:自然科学,2002,23(3):34235.[8]　高梦祥,张金霞.仙人掌多糖原汁提取工艺的研究[J].食品与机械,2004,20(5):14217.[9]　何火聪,郑荣珍,倪莉,等.两种仙人掌多糖总量测定方法的比较分析[J].福建轻纺,2003,1732174(10211):31235.[10]勒丹红,纪耀华,崔玉辉,等.仙人掌茎粗多糖提取与总糖含量测定[J].时珍国医国药,2000,11(3):1992200.[11]苟琳.仙人掌多糖的分离纯化及初步分析[J].四川农业大学学报,1997,15(2):1632165.[12]汲晨锋,邹翔,季宇彬.3种仙人掌多糖抗肿瘤作用的研究[J].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20(2):1272130.[13]汲晨锋,邹翔,高世勇,等.MTT法测定3种仙人掌多糖对人癌细胞的作用[J].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20(4):3842386.[14]彭海生,张秀娟,贾绍华,等.仙人掌多糖对荷瘤小鼠肿瘤细胞钙泵的影响[J].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2002,18

(2):6182620.

[15]季宇彬,汲晨锋,邹翔,等.2种仙人掌多糖对S180小鼠红细胞膜蛋白和膜脂流动性影响的研究[J].中国中药杂志,2004.29

(10):9672969

[16]杨贝,庄延,邵雪玲.仙人掌多糖清除活性氧作用初探[J].武汉植物学研究,2004,22(2):1832185

[17]武毅,于晓风,曲绍春,等.仙人掌茎粗多糖的抗衰老作用研究[J].人参研究,2000,12(4):23225.[18]徐霞,许世华,对延慧,等.仙人掌提取物对小鼠抗疲劳、耐缺氧能力的影响[J].河南医科大学学报,2001,36(6):7302732.

[19]刘洁,孙文娟,王杰,等.仙人掌粗多糖的药理实验研究[J].长春中医学院学报,1997,13(6):55.

[20]Alarcon2AguilarFJ,Valdes2ArzateA,Xolalpa2MolinaS,etal.Hypo2glycemicactivityoftwopolysaccharidesisolatedfromOpuntiaficus2in

2

dicaandO.streptacantha[J].ProceedingsoftheWesternPharmacolo2gySociety,2003,46:1392142.

果胶在结肠靶向给药系统中的应用菅晓娟,张文博,牛津梁,王岱娟(天津大学药物科学与技术学院,天津300072)

摘　要:通过简单描述结肠的生理结构特点和果胶作为结肠制剂的特性,综述了凝胶化果胶、钙化果胶以及果胶与其它复合物形成的共聚物,作为结肠定位制剂药物载体的性质,和影响药物释放的因素及其优势,同时讨论了果胶在结肠靶向给药系统中的应用前景,并对利用果胶制备高水平的结肠靶向制剂提出了看法和建议。 关键词:果胶;凝胶化果胶;钙化果胶;果胶共聚物;结肠靶向给药 中图分类号:R975;R452 文献标识码:A 文章编号:100521678(2006)0320188204

Pectin2basedsystemsforcolon2targetingdrugdeliverysystemJIANXiao2juan,ZHANGWen2bo,NIUJin2liang,WANGDai2juan(ShoolofPharmaceuticalsandBitechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072,China)

收稿日期:2005208208;修回日期:2005209216

作者简介:菅晓娟(19802),女,内蒙古包头人,硕士研究生,研究方向为PEG修饰血液代用品的研究,E2mail:xiaojuanjian@yahoo.com.

cn。

20世纪90年代以来,结肠靶向给药系统备受关注,具备以下优点[122]:有针对性地治疗结肠疾病;有利于多肽蛋白质类药物吸收;有利于减轻病人痛苦等。由此,多种靶向材料也相继开发出来,主要分为偶氮类和多聚糖类等。偶氮类有许多毒副作用;多聚糖类有很高水溶性和难成膜性等缺点[3],使得以上材料的应用受到限制。果胶虽属于多聚糖类靶向材料,却具有pH敏感性和易成膜性,能克服传统多聚糖类材料的不足。结肠中存在400多种有益菌群产生的特异性果胶降解酶只能降解果胶,所以由果胶作为载体的制剂具有很好的结肠靶向性,成为近几年的一个研究热点。1　果胶作为结肠制剂的特性果胶是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质,相对分子质量约在10×104～30×104之间。它不仅来源丰富、无毒,而且具有生物相容、组织黏附等特性。其结构主要是由α21,42糖苷键连接的D2半乳糖醛酸组成主链的酸性多糖,还

包括一些不确定的糖,如L2鼠李糖。果胶的酯化度(degreeof

esterification,DE)和氨化度(degreeofamidation,DA)可以衡量

881中国生化药物杂志ChineseJournalofBiochemicalPharmaceutics2006年第27卷第3期© 1994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net果胶的溶解度。不同溶解度的果胶会影响药物的释放速度,因此对果胶进行酯化和氨化后可以制备出具有不同释药速率的结肠靶向制剂。DE表明果胶中的羧基被甲基酯化的程度,随着甲氧基含量的增大,果胶的溶解度随之减小。当用氨水作为脱酯剂时,羧基被羧氨基取代生成酰胺化果胶,其取代程度通常用DA来表示,DA越大,果胶的溶解度越小。但是天然果胶由于在水、酸或碱中具有一定的溶解度,使得它作为口服结肠靶向制剂材料时会使部分药物在胃肠道消化中损失,而不能完全到达结肠部位释药,这也是天然果胶作为结肠靶向制剂材料的一些不足。更新的研究也表明,通过对果胶进行凝胶化、钙化、聚合成新共聚物的方法可以提高它作为结肠靶向制剂材料的释放效率。1.1　凝胶化果胶果胶的凝胶特性是在1970年被Vauquelin[5]提出的,之后它在食品工业和医药领域的应用变得更加广泛起来。凝胶化后的果胶不溶于水、酸或碱及其他溶剂,而只能被结肠内的果胶酶所降解,从而提高了携带药物到达结肠靶向的效果,弥补了天然果胶的不足。果胶的类型和浓度、DE、DA、羟基的修饰、溶液的pH值、温度、阳离子都是决定果胶能否交联和凝胶的因素。在相似的条件下,交联度、凝胶强度、交联温度与相对分子质量成正比,与果胶的酯化度成反比。高酯化度的果胶[6](甲氧基含量为7%～16.3%,或酯化度>50%)较难溶于水,且在大量糖的存在下可交联;低酯化度的果胶较易溶于水且在极低的pH值和二价离子存在的条件下可交联。但如果向低酯化度的果胶中引入氨基则可以减少其亲水性而易形成凝胶。利用此特性,近年来一些研究通过适当控制果胶中甲氧基的含量来控制果胶的溶解度和凝胶速度,对结肠靶向给药系统的研究具有重要的意义。同时,溶液的pH值也是影响果胶凝胶速度的一个重要因素。果胶中存在有大量羧基,当溶液的pH值降低时,羧基的离子化反应被抑制,果胶分子间不再排斥,而是交联形成酸性果胶凝胶;当溶液的pH值升高时,果胶中的羧基和钙离子会发生离子化反应(包括阳离子的分子间螯化连接),从而形成钙化果胶凝胶。此外,从糖萝卜中提取的果胶,它的侧链含有大量可以通过氧化进行交联的feruloylestersubstituents,在加入过氧化物、过氧化酶或过硫酸盐后也可以形成果胶凝胶。另外,果胶和藻酸盐也可以通过D2葡糖酸2δ2内酯交联而形成凝胶。在这些凝胶化果胶中,酸性果胶凝胶和钙化果胶凝胶在药物靶向系统中的应用最广。不过它们都具备凝胶化果胶只能被结肠菌群所分泌的果胶酶特异性降解的特性,所以能很好的保护药物顺利通过胃和小肠,而在结肠部位定位释放,发挥局部或全身作用。1.2　钙化果胶果胶中的聚D2半乳糖醛酸结构和藻酸盐中聚L2古洛酸链序列相似,它与钙离子反应可生成“鸡蛋盒”式的复合物继而形成2′螺旋对称的二聚物链[7],即钙化果胶。通过此反应可以降低果胶的水溶性,并且所生成的钙化果胶还具备许多优点,如:在低pH值下能稳定存在;在胃和小肠中可抵抗水合作用;另外它还很容易被结肠中的菌群降解,因此与果胶相比,钙化果胶各方面的特性均有提高。钙化果胶不但可以作为水溶药物、不溶药物、有机合成药物、蛋白质类药物的载体用于结肠靶向给药,并且所制备的剂型也能够多样化,如膜剂、凝胶剂、滴丸、微球和最常用的片剂。其释药速度除了与剂型相关外,还与酶浓度、钙离子浓度、DE、DA、药物的扩散机制和溶剂的活化作用等因素有关。果胶中加入钙离子的数量会影响凝胶强度和药物释放速度[8]。将一定浓度的钙离子加入果胶溶液中形成钙化果胶会使凝胶产生明显的黏性和剪切压力,但如果钙离子浓度超出某一范围,凝胶反而容易破裂。Fell和其他研究人员在以钙化果胶为载体的药物溶出试验中确认,使用最佳浓度的钙离子来增加凝胶强度,可以对药物起到最好的保护。DE和DA也是影响钙化果胶强度的重要因素。对于高DE或DA的果胶,自由羧基的序列太短以致于不能延伸到由1个钙离子和2个羧基组成的“鸡蛋盒”结构中,因此,随着酯化程度的增加,钙离子与果胶结合率明显下降,凝胶的强度就会减少而使药物在到达结肠前就释放,而低DE果胶形成的钙化果胶使药物在没有酶存在下释放率降低,因此,低DE

钙化果胶的强度较大并可以作为药物载体使药物顺利通过胃肠道,而使药物在结肠中释放。DA对药物释放的影响不如DE对药物的影响明显。钙化果胶虽然能够抑制低pH值时的裂解而使药物达到缓释、控释,但是它不能抑制药物从压制片表面扩散到溶液中的溶出过程。药物的扩散机制和溶剂的活化作用影响着药物的释放。当片剂中包裹着水溶性药物时,药物从片剂中的溶出速度比较快。水进入基质中产生小孔和通路,这些通路使更多的液体进入基质中增加了基质的膨胀速率,并使通路的面积增加,进而增加了药物的释放速率。因此,用于结肠定位载体的钙化果胶最好用于一些水溶性差的药物包衣。例如,在钙化果胶用于胰岛素载体试验中,胰岛素没有到达结肠前就提前释放,主要就是因为胰岛素是一个水溶性的蛋白质药物[9]。因此,对于像胰岛素一样的水溶性药物需要更好的包衣材料来阻止水合作用。钙化果胶也可以采用压制包衣方法[10]来制备包衣片。把药物和适当的辅料制备成片芯,外面可以通过较高压力再包上一层厚而坚硬的钙化果胶层,此时药物的水合作用便可被抑制,直到药物到达结肠处最外层被结肠酶酶解,药物才能和水接触。用这种方法制备的包有衣胰岛素的片剂在狗体内试验[10]表明,当片芯部分的钙化果胶用量与最外层中钙化果胶用量比率为50%时,胰岛素才能在结肠中释放。在口服片剂后的5～8h后,胰岛素在血液中的浓度迅速上升,