ＣｆｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏＩ３８７
Ｖ０１．２５Ｎｏ．５Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００９（ＳｅｒｉａｌＮｏ．１２１）
奥美沙坦酯与缬沙坦治疗轻中度原发性高血压的
疗效与安全性比较圆
ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｌｍｅｓａｒｔａｎｍｅｄｏｘｏｍｉｌｖｅｒｓｕｓｖａｌｓａｒｔａｎｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉｌｄｔｏｍｏｄｅｒａｔｅｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
谢爽１’２，明广华２，蒋文２，朱兴雷３，黎莉４，郝玉明５，华潞２，娄莹１，陈国良１，刘立伟１，李一石２
（１．北京协和医学院，北京１００７３０；２．中国医学科学院、北京协和医学院阜外心血管病医院临床药理中心；卫生部心血管药物临床研究重点实验室，北京１０００３７；３．山东省立医院，济南２５００２１；４．山东大学齐鲁医院，济南２５００１２；５．河北医科大学第二医院，石家庄０５００００）
ＸＩＥＳｈｕａｎ９１’。，ＭＩＮＧＧｕａｎｇ—ｈｕａ２，ＪＩＡＮＧＷｅｎ２，ＺＨＵＸｉｎｇ—ｌｅｉ３，ＵＬｉ４，ＨＡＯＹｕ—ｍｉｎ９５，ＨＵＡＬｕ２，ＬＯＵＹｉｎ９１，ＣＨＥＮＧｕｏ—ｌｉａｎ９１，ＬＩＵＬｉ—ｗｅｉｌ，ＩＪＹｉ—ｓｈｉ２
（Ｊ．ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７３０，Ｃｈｉｎａ；２ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ弼以ＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇｓｏｆＴｈｅＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，ＦｕｗａｉＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＨｏｓ—ｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３７，Ｃｈｉｎａ；ｉＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉｎａｎ２５００２１，Ｃｈｉｎａ；４ＱｉｌｕＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｄｏｎｇＵ－ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，．矗ｎａｎ２５００１２，Ｃｈｉｎａ；工ＴｈｅＳｅｃｏｎｄ
ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｉｊｉ·ａｚｈｕａｎｇ０５００００，Ｃｈｉｎａ）
收稿日期：２００９—０６—０３修回日期：２００９—０９—０２作者简介：谢爽（１９７０一），女，主治医师，博士主要从事心血管药物ＩＩ缶床研究通讯作者：李一石，教授，博士生导师Ｔｅｌ：（０１０）８８３９８３９５Ｅ．ｍａｉｌ：ｌｉｙｉｓｈｉ＠ｐｕｂｌｉｃ３．ｂｔｎ．ｃａ摘要：目的评价奥美沙坦酯与缬沙坦（均为抗高血压药，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性比较。方法入选２４０例轻、中度原发性高血压患者，按照１：１随机分组，分别接受奥美沙坦酯２０～４０ｍｇ．ｄ“或缬沙坦８０—１６０ｍｇ·ｄ‘１治疗，共８周。结果治疗４周后，奥美沙坦酯组与缬沙坦组ＳｅＤＢＰ平均下降（１０．５８±６．８２）ｍｍＨｇ及（９．３８±７．１６）ｍｍＨｇ；奥美沙坦组与缬沙坦组分别有６０％及６Ｉ．７４％患者剂量加倍，加量有效率分别为５２．２２％及５１．８５％。治疗８周后，２组ＳｅＤＢＰ平均下降（１５．７２土６．０３）ｍｍＨｇ及（１４．１２±６．７９）ｍｍＨｇ。治疗４周后，奥美沙坦酯组与缬沙坦组的药物不良反应发生率分别为３．３３％及７．５％（Ｐ＞０．０５）。结论每日１次Ｅｌ服奥美沙坦酯胶囊２０一４０ｍｇ·ｄ～，能２４ｈ平稳降压，其８周总有效率７９．６５％；与缬沙坦８０～１６０ｍｇ·ｄ。１的降压疗效相近。２组药物不良反应发生率无显著差异。关键词：高血压；奥美沙坦酯；缬沙坦中图分类号：Ｒ５４４．１；Ｒ９７２．４文献标识码：Ａ文章编号：１００１—６８２１（２００９）０５—０３８７—０４
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｌｍｅｓａｒｔａｎｍｅｄｏｘｏｍｉｌｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｖａｌｓａｒｔａｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉｌｄｔｏｍｏｄｅｒａｔｅｅｓ—ｓｅｎｄａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｔｏｔａｌ２４０ｅｌｉｇｉｂｌｅｓｕｂｊｅｃｔｓｗｅｒｅｒａｎ—ｄｏｍｉｚｅｄａｔ１：１ｒａｔｉｏｔｏｒｅｃｅｉｖｅｏｌｍｅｓａｒｔａｎｍｅｄｏｘｏｍｉｌ２０－４０ｍｇｏｒｖａｌｓａｒ－
ｔａｎ８０—１６０ｍｇ，ｏｎｃｅｄａｉｌｙｆｏｒ８ｗｅｅｋｓ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｍｅａｎｔｒｏｕｇｈｒｅ—ｄｕｃｔｉｏｎｉｎＳｅＤＢＰｆｒｏｍｂａｓｅｌｉｎｅｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｏｌｍｅｓａｒｔａｎｍｅｄｏｘｏｍｉｌａｎｄｖａｌｓａｒｔａｎｇｒｏｕｐｓａｆｔｅｒ４ｗｅｅｋｓ［（１０．５８±６．８２）ｍｍＨｇＶＳ（９．３８±７．１６）ｍｍＨｇ，Ｐ＞０．０５］ａｎｄ８ｗｅｅｋｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ［（１５．７２６．０３）ｍｍＨｇＶＳ（１４．１２４－６．７９）ｍｍＨｇ，Ｐ＞０．０５］．Ａｆｔｅｒ４ｗｅｅｋｓ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｏｕｂｌｅｄｏｓｅｉｎｏｌｍｅｓａｒｔａｎａｎｄｖａｌｓａｒｔａｎ
ｇｒｏｕｐｗｅｒｅ６０％ａｎｄ６１．７４％，ｔｈｅｄｏｕｂｌｅｄｏｓｅｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｗｅｒｅ５２．２２％
ａｎｄ５１．８５％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｓｔｕｄｙｄｒｕｇ—ｒｅｌａｔ－ｅｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔ（ＡＥ）ｉｎｏｌｍｅｓａｒｔａｎｇｒｏｕｐ（３．３３％）ｗａｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈａｔｉｎｖａｌｓａｒｔａｎ－ｇｒｏｕｐ（７．５％，Ｐ＞０．０５）．ＮｏＳＡＥｗａｓｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕ·ｓｉｏｎＯｌｍｅｓａｒｔａｎｍｅｄｏｘｏｍｉｌａｔｏｒａｌｄａｓｅｏｆ２０—－４０ｍｇｏｎｃｅｄａｉｌｙｗａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｓａｆｅｆｏｒｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｅｆｆｅｃｔｗａｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｖａｌ—
ｓａｒｔａｎ８０～１６０ｍｇｏｎｃｅｄａｉｌｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ
ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ；ｖａｌｓａｒｔａｎ 万方数据３８８中国临床药理学杂志第２５卷第５期２００９年９月（总第１２１期）
近年来，由于沙坦类药物（血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂）良好的抗高血压作用，且无该类药物导致的干咳、皮疹和血管神经性水肿等，故在临床上得到越来越广泛应用。奥美沙坦酯和缬沙坦均是目前临床上常用的抗高血压药物，其可以选择性竞争抑制血管紧张素Ⅱ与血管紧张素ＩＩ１型受体（ＡＴｌ）结合，使血管平滑肌松弛，从而使血压降低。本试验拟对奥美沙坦酯及缬沙坦治疗轻、中度原发性高血压患者的疗效及安全性进行比较，更好地指导临床用药。
材料、对象与方法
１研究对象入选标准男女不限，年龄１８—６５岁；有原发性高血压病史；研究前期，正在进行降压治疗者，当天停用所有抗高血压药物后，９０ｍｍＨｇ≤平均坐位舒张压
（ＳｅＤＢＰ）＜１１５ｍｍＨｇ，且坐位收缩压（ＳｅＳＢＰ）＜１８０ｍｍＨｇ；１４天内未曾服用降压药物治疗者；９５ｍｍＨｇ≤ＳｅＤＢＰ＜１１５ｍｍＨｇ，且ＳｅＳＢＰ＜１８０ｍｍＨｇ。清洗１～２周后，９５ｍｍＨｇ≤ＳｅＤＢＰ＜１１５ｍｍＨｇ，且ＳｅＤＢＰ＜１８０ｍｍＨｇ。治疗期第１天，９５ｍｍＨｇ≤ＳｅＤＢＰ＜１１５ｍｍＨｇ，且ＳｅＤＢＰ＜１８０ｍｍＨｇ。签署书面知情同意书。排除标准继发性高血压；恶性高血压；充血性心力衰竭，脑血管意外；过去６个月内有心肌梗死史或心绞痛病史；有临床意义的心律失常；未控制的糖尿病；血钾＜３．５或＞５．５ｍｍｏｌ·Ｌ～；ＡＳＴ／ＡＬＴ超过正常值上限２倍以上；妊娠或哺乳期妇女；有心、肝、肾、甲状腺等重要脏器的严重疾病；肥胖，体质量指数＞３０ｋｇ·ｍ也者；有酒精／药物滥用病史；试验期间需服用其他影响血压的药物；已知对奥美沙坦或缬沙坦或其他血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂过敏或禁忌者；未签
署知情同意书。２研究药物奥美沙坦酯胶囊，规格：每粒２０ｍｇ，批号：０４０９２６，青岛国风高科技药业股份有限公司研制和提供；缬沙坦胶囊，规格：每粒８０ｍｇ，批号：０４１００５，丽珠集团丽珠制药厂生产。
３研究方法本试验为随机、双盲、平行对照的多中心临床研究。研究步骤如下。洗脱期：对患者进行详细体检和病史回顾，并进行心电图和实验室检查；正在进行抗高血压药物治疗的患者，停止服用所有治疗高血压药物，进入２周的洗脱期，洗脱期结束前完成检查；未进行抗高血压药物治疗的患者，完成实验室、胸片、心电图检查后，直
接进入治疗期。第１治疗期：评估符合入选／排除标准的患者，按照１：１随机分配，分别接受国产奥美沙坦酯胶囊２０
ｍｇ或缬沙坦胶囊８０ｍｇ，每日服药１次，连续服药４周。第２治疗期：用药后４周，对所有患者进行血压评价，若ＤＢＰ＞１９０ｍｍＨｇ，则试验药物剂量加倍，即服
用国产奥美沙坦酯胶囊４０ｍｇ或缬沙坦胶囊１６０ｍｇ，每日服药１次，继续服药至８周；若ＤＢＰ＜９０ｍｍＨｇ，则维持原剂量，继续治疗至８周。治疗期间，每问隔１４天随访１次，发放试验药物，调整试验药物剂量，进行血压和心率测定、体检。８周治疗后，再进行心电图和实验室检查。记录用药依从性和不良事件。
４评价指标主要疗效指标用ＳｅＤＢＰ评价原发性高血压患
者（ＳｅＤＢＰ９５～１１５ｍｍＨｇ），每日口服１次国产奥美沙坦酯胶囊２０—４０ｍｇ或缬沙坦胶囊８０—１６０ｍｇ后２、４、６、８周的疗效。疗效的评价：显效为ＳｅＤＢＰ下降１０ｍｍＨｇ并降到正常或下降２０ｍｍＨｇ以上；有效为ＳｅＤＢＰ下降虽未达１０ｍｍＨｇ，但降到正常或下降１０～１９ｍｍＨｇ；无效未达到上述标准。次要疗效指标比较２组治疗４、８周，平均ＳｅＤ—ＢＰ／ＳｅＳＢＰ、平均立位ＤＢＰ／ＳＢＰ血压下降差值变化情况；比较２组服药后４、８周的血压正常化率（以治疗
期ＳｅＤＢＰ达到正常范围（即低于９０ｍｍＨｇ）的病例数为分子，以全部可供疗效评价的入选病例作为分母，统计血压正常化率。安全性指标不良事件、异常体征、心电图实验室检查结果。
５疗效及安全性判定标准疗效判定治疗前后组内比较用配对ｔ检验；组间比较用协方差分析；两分类变量的组问比较用ＣＭＨ
（ＣｏｃｈｒａｎＭａｎｔｅｌ—Ｈａｅｎｓｚｅｌ）Ｘ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ精确概率法；双侧检验Ｐ＜０．０５时，认为差异有统计学意义。安全性判定不良事件按照与试验药物的关系、发生系统和种类、严重程度及是否为严重不良事件进行汇总，描述不良事件的例数与百分数；对治疗后有临床意义的实验室检查和心电图异常变化进行描述。６统计学分析以全分析集（ＦＡＳ）人群进行基线特征分析。在
符合方案集（ＰＰＳ）人群中，进行疗效分析。在安全性 万方数据ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ３８９
Ｖ０１．２５Ｎｏ．５Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００９（ＳｅｄａｌＮｏ．１２１）
分析数据集中，进行安全性指标分析。计量资料用方
差分析、配对ｔ检验，计数资料用疋２检验或Ｆｉｓｈｅｒ精确概率法等，显著性检验用双侧检验。
结果
１一般情况试验完成情况随机人组的２４０例原发性高血压病患者中，２２８例完成试验，占９５％。其中，奥美沙坦组１１３例，缬沙坦组１１５例。研究期间因各种原因剔除、脱落１２例，占５％，奥美沙坦组７例，缬沙坦组５例。基线特征所有进入ＦＡＳ分析的患者，其性别、年龄、身高、体质量、心率、坐位与立位ＤＢＰ、ＳＢＰ谷值等均完整，２组间差异无统计学意义，见表１。
表１．２组基线水平比较Ｔａｂｌｅ１．Ｂａｓｅｌｉｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｓ（ＦＡＳ）
ｎ＝１２０，ｍｅａｎ士ＳＤ；Ｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ，Ｐ＞０．０５；ＢＭＩＢｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘ
２疗效分析２．１主要疗效指标总有效率治疗８周，奥美沙坦组总有效率７９．６５％（９０／１１３例），其中：显效率５７．５２％（６５／１１３例），有效率２２．１２％（２５／１１３例），无效率２０．３５％（２３／１１３例）。缬沙坦组总有效率７０．４３％（８１／１１５例），其中：显效率４１．７４％（４８／１１５例），有效率２８．７０％（３３／１１５例），无效率２９．５７％（３４／１１５例）。
奥美沙坦组与缬沙坦组治疗有效率相近，达到了非劣效性试验的统计学意义。加量有效率治疗４周后，剂量加倍，奥美沙坦组为６０．００％（６７／１１３例），缬沙坦组为６１．７４％（７１／１１５例）。奥美沙坦组加量者中，４７／６７例有效，
加量有效率（即加量者中的有效例数占总有效例数的百分率）５２．２２％（４７／９０例）；缬沙坦组加量者中，４２／７１例有效，加量有效率５１．８５％（４２／８１例）。２组加量率、加量有效率组间比较无显著性差异（均Ｐ＞０．０５），见表２。
表２．治疗后２组疗效比较Ｔａｂｌｅ２．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ（ＰＰＳ）
Ｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ，Ｐ＞０．０５
２．２次要疗效指标血压下降幅度组内比较，２组治疗４、８周后，坐位及立位ＳＢＰ，ＤＢＰ均较基线明显下降，有统计学意义（均Ｐ＜０．０００１）。组问比较，２组治疗后ＤＢＰ下降值的差值（奥美沙坦酯组下降值一缬沙坦组下降值）
的９５％置信区间的上限均＜３ｍｍＨｇ，奥美沙坦酯疗效非劣效于缬沙坦，见表３。
表３。治疗前后血压降低情况及组间比较（ＰＰＳ）Ｔａｂｌｅ３．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ（ＰＰＳ）
Ｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏ
ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ＞０．０５ 万方数据