龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 中药抗肾间质纤维化的研究进展 作者：栾仲秋 赵大鹏 郑敏敏 代丽娟 宋立群 来源：《中国医药导报》2012年第11期
[摘要] 各种原因引起的慢性肾脏病经发展均可伴有不同程度肾功损害，而进行性肾功能恶化取决于肾间质纤维化的病变程度。肾间质纤维化的发生机制主要表现为细胞外基质的过度沉积。目前现代药理研究发现许多单味中药及复方制剂均有抗肾间质纤维化作用。而中药因其成分及配伍的多样性在防治肾间质纤维化领域中突显了中医特色及优势。有望为防治慢性肾脏病及其并发症开辟新的治疗途径。
[关键词] 肾间质纤维化；中药疗法 [中图分类号] R692[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2012）04（b）-0016-03＼ 在慢性肾脏病的进展过程中，肾小球硬化和肾间质纤维化起着重要作用。而众多研究表明：肾间质纤维化在肾脏疾病发展传变过程中起主要作用，其病变程度与慢性肾脏病预后紧密相关。肾间质纤维化几乎是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的必经之路[1]。因此，关于肾间质纤维化的发生机制及其防治手段的研究成为了现代国际肾脏病学研究的热点之一。肾间质纤维化的发生机制错综复杂，涉及细胞、细胞外基质和生长因子之间的相互作用。在西医治疗肾间质纤维化未取得突破性进展的同时，中医药学者在防治本病方面进行了大规模药理研究。在此研究过程中发现，很多中药有着抗肾间质纤维化的作用。笔者仅就中药抗肾间质纤维化研究进展研讨如下：
1 肾间质纤维化发生机制 1.1 抑制肾间质成纤维细胞增殖、活化、促进其凋亡 成纤维细胞是肾间质纤维化的主要效应细胞。正常情况下，间质中的成纤维细胞处于静止状态，在致病因子作用下，活化为肌成纤维细胞（MFB），表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），产生大量的纤维连结蛋白（FN）和胶原，造成细胞外间质（ECM）增多，同时成纤维细胞凋亡减少也造成肾间质纤维化。
1.2 细胞因子的作用 TGF-β被公认为最重要的致纤维化因子[2]。目前研究显示TGF-β有三个亚型，并一致认为治疗肾纤维化的靶点是TGF-β1。在肾间质纤维化发生发展中TGF-β起到以下几方面作用：①刺激成纤维细胞增加细胞外基质的合成。②在抑制各种细胞外基质降解酶活性的同时，ECM的降解受到了抑制。③刺激肾小管上皮细胞分化为肌成纤维细胞等。④增加细胞外基质受体，使细胞外基质和细胞的相互作用增强。另有资料显示，作为介导TGF-β1促纤维化的下龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 游因子的结缔组织生长因子（CTGF），具有促细胞外基质合成和细胞增生的单一生物学效应。因此，有很多学者将目光投向药物干预CTGF的表达，以期达到抗肾间质纤维化作用。
1.3 细胞外基质转换失衡 导致肾间质纤维化的重要原因是ECM在肾间质的过度沉积。ECM降解受抑是肾间质纤维化的形成机制之一[3]。基质金属蛋白酶是体内重要的ECM降解系统。金属蛋白酶组织抑制剂或纤溶酶原激活物抑制剂的过度表达，有利于间质ECM成分积聚，促进纤维化的发展。
由此可见，细胞的活化、细胞因子的释放及细胞外基质在肾脏的沉积，三者相互影响，在肾间质纤维化发生发展中起着重要的作用。
2 单味中药及其有效提取物抗肾间质纤维化研究 2.1 红花 许庆友等[4]用单侧输尿管结扎法（UUO）诱导肾间质纤维化的动物实验观察到红花可以抑制UUO大鼠肾脏α-SMA和Ⅳ型胶原的表达，从而拮抗肾间质纤维化的进展。高燕等[5]的动物实验证实了红花黄色素对大鼠肾间质纤维化病变具有明确的保护作用，而此作用可能是因为促纤维化因子TGF-β1的表达受抑，Ⅰ型胶原在肾间质的沉积减少，进而减少ECM过度积聚，延缓了肾间质纤维化的进展。
2.2 莪术 刘迟等[6]观察到莪术可能由其抑制了促纤维化因子TGF-β1，核因子NF-κb，阻止肌纤维细胞的出现，下调纤溶酶原激活物抑制剂-1来抑制成纤维细胞活性，抑制ECM合成，并促进其降解来延缓肾间质纤维化的发展。
2.3 川芎 陆敏等[7]研究发现川芎嗪可通过降低肾组织中TGF-β1含量及恢复由于降解减少的Smad 7以及其转录共抑制因子（SnoN）蛋白水平来阻断肾间质纤维化的发生与发展。笔者通过钻研文献发现，多数中医学者认为肾间质纤维化的病因病机为虚、瘀、毒。而瘀为本病的主要病理基础。因此活血化瘀药物在肾间质纤维化疾病的研究领域中展现了优势。而红花、莪术、川芎为此中代表，并通过研究证明以上中药可有效延缓肾间质纤维化的发生与发展。
2.4 杜仲 丁庆余等[8]观察到杜仲与ARB类药物相比，同样能明显降低SMA和FN的表达，从而改善肾间质纤维化。 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 2.5 三七 韦颖等[9]研究表明：三七总皂苷可明显抑制人肾成纤维细胞增殖及Ⅰ型胶原的分泌。可以证实三七总皂苷确有体外抗肾间质纤维化作用。中药三七一直以来被广泛应用于心血管系统及神经系统疾病的治疗，直至近年来有研究者发现三七具有抗肝纤维化的作用，才使得更多研究者相信该药有抗肾间质纤维化的可能，并在实验研究中证实了三七抗肾间质纤维化的作用及相关机制。
2.6 黄芩 谢红东等[10]实验发现以黄酮为主的黄芩提取物干预“经氯化汞灌胃法制成的大鼠肾纤维化模型”后肾组织抗氧化能力明显提高，且成一定量效关系，同时该氧化损伤作用是黄芩提取物抗肾纤维化的重要机制。以往我们对黄芩的药理作用多局限在其抗炎及抗病毒方面，但众多观察表明该药具有抗肝纤维化、抗肺纤维化等作用。而机体各器官的纤维化病理机制多相似。故笔者有理由相信黄芩有望在抗肾间质纤维化方面有所斩获。
2.7 黄蜀葵花 冯媛等[11]通过实验证实黄蜀葵花总黄酮对肾间质纤维化大鼠的保护机制为黄葵总黄酮可降低肾组织CTGF和OPN的表达，上调肾组织Smad 7和Smad核转录共抑制因子SnoN蛋白表达水平。从而有效延缓肾间质纤维化进展。越来越多的研究者将目光投向单味中药抗肾间质纤维化的治疗领域，笔者总结发现各类中药中仍以活血化瘀药物治疗本病疗效最佳。
3 中药复方抗肾间质纤维化研究 3.1 丹参红景天合剂 周萍[12]采用UUO法建立肾间质纤维化大鼠模型，观察丹参红景天合剂对大鼠肾间质纤维化CTGF表达的影响。结果显示：该药能下调CTGF的表达，阻止成纤维细胞及肾小管上皮细胞的增殖和活化，进而减轻肾间质纤维化。中药丹参可活血养血，而一些医家的研究表明在抗肾间质纤维化治疗中丹参已初显疗效。而近年来国内外的药学工作者对红景天的研究结果显示红景天具有类似人参“扶正固本”的作用，而且在某些方面还优于人参。将两药制成合剂，取其活血化瘀，益气扶正之功。相信此药在抗肾间质纤维化治疗中定可实现“1+1＞2”的理论。
3.2 黄芪当归合剂 孟立强等[13]研究证实黄芪当归合剂的肾保护作用从病变早期开始，主要表现为减少炎症细胞反应和TGF-β1表达。随后可减少肾脏固有细胞转化、分化及ECM成分沉积，其作用的高峰时间是在3~7 d，并持续存在10 d，进而减轻肾间质纤维化的发生发展进程。笔者认同“虚”为肾间质纤维化中医病机之根本。而黄芪善治诸虚不足；当归补血活血，用于血虚诸证，龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 两者相结合，气血双补，共凑“正气存内，邪不可干”之功。故黄芪当归合剂为补益药有效抗肾间质纤维化之复方制剂的代表。
3.3 虫草肾茶颗粒 马晓鹏等[14]动物实验发现虫草肾茶颗粒可以部分降低单侧输尿管结扎引起的肾组织NF-κb的高表达，并能明显下调CTGF表达水平，从而部分抑制肾间质纤维化的发生，保护肾脏功能。
3.4 肾康注射液 乔颖进等[15]综合细胞学实验及动物实验研究结果，证实肾康注射液可能通过下调TGF-β1、CTGF高表达而抑制ECM合成，并下调纤溶酶原激活物抑制剂-1，金属蛋白酶组织抑制剂-1高表达而促进ECM降解，起到拮抗肾间质纤维化及改善肾功能的作用。
3.5 肾炎康复片 叶婷婷等[16]实验证实：肾炎康复片可以下调FN和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TMP-1）在UUO大鼠肾间质中的表达，从而延缓肾间质纤维化的进展。中药在临床应用当中，更多的是以复方形式出现，因药物之间经合理配伍后可增强疗效同时又能明显减轻可能带来的毒副作用。笔者认为复方制剂治疗肾间质纤维化将有更广阔的应用前景。
4 讨论 肾间质纤维化发病机制错综复杂，而现代医学虽已开始采用下调TGF-β1的表达来干预肾间质纤维化的发生与发展，并进行大量相关研究。但肾间质纤维化是一个多渠道、多环节的进展过程，目前研究显示孤立靶点对其进行干预的效果并不理想，需着眼于多靶点的治疗手段。而中药成分及药物间配伍的多样性和作用于多环节的特点，在防治肾间质纤维化领域中日益突显强大优势。中医理论认为肾间质纤维化的病机关键是虚、瘀、毒。而虚是病机之根本，故众多医家对补虚药如黄芪、红景天、杜仲、当归等展开了药理及动物实验研究，并证实了很多补虚药均有抗肾间质纤维化作用且疗效确切。而一些以补虚立法的复方制剂如“黄芪当归合剂”等更是经过动物实验证明可明显下调促纤维化因子TGF-β1的表达，减少ECM过度沉积，延缓肾间质纤维化进程。“瘀”是肾间质纤维化的主要病理基础。中医活血化瘀药物具有不同活血力度，其中有养血活血药如川芎等；活血化瘀药如丹参、桃仁、红花等；破血祛瘀药如莪术、水蛭等，其中大多已被实验研究证实具有抗肾间质纤维化功效。而更有研究者将补虚祛瘀两大法则相结合，取扶正祛邪、标本兼治之法干预肾间质纤维化的进展，并获得较满意疗效，如丹参红景天合剂等。大量研究证实：中药延缓肾间质纤维化的发生发展是通过减轻肾间质损伤指数，下调促纤维化因子在肾脏组织的表达，或可诱导抗纤维化因子的产生，减少ECM的过度沉积等机制来实现的。众所周知，各种原因引起的慢性肾脏病经发展均可伴有不同程度的肾功