·安全用药·

收稿日期：2012－10－12作者单位：南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京210008利奈唑胺不良反应文献分析杨元勋，李刚，钱正刚［摘要］目的探讨并评价利奈唑胺的临床用药疗效及安全性，为临床安全、合理用药提供参考。方法采用回顾性研究方法，利用中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学期刊引文数据库、外文生物医学期刊文献服务系统对2002年至2012年报道的利奈唑胺不良反应病例进行统计分析。结果严重不良反应主要为血小板减少、乳酸中毒、血清素综合征等。结论临床医师、药师应重视利奈唑胺所致的不良反应。使用利奈唑胺治疗应严密监护，保证用药安全。［关键词］利奈唑胺;血小板减少;乳酸中毒;血清素综合征;不良反应AnalysisofadversedrugreactionreportsoflinezolidYANGYuan-xun，LIGang，QIANZheng-gang（DepartmentofPharmacy，NanjingDrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversity，Nanjing210008，China）［Abstract］ObjectiveToinvestigatetheadversereactionsoflinezolidinretrospectiontoprovidereferencesforsafeandrationaldruguse．MethodsAretrospectiveanalysiswasconductedonadversereactionsoflinezoliddur-ingtheperiodfrom2002to2012bysearchingCNKI，VIP，CMCI，FMJSdatabase．ＲesultsThemainADＲswerethrombocytopenia，alpha-hydroxypropionicacidpoisoning，serotoninsyndromeandetc．ConclusionCliniciansandpharmacistsshouldpayattentiontoADＲinducedbylinezolid．Theuseoflinezolidtreatmentshouldbecloselymoni-toredtoensurethesafetyofdruguse．Keywords：Linezolid；Thrombocytopenia；Alpha-hydroxypropionicacidpoisoning；Serotoninsyndrome；Adversedrugreactions目前，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MＲ-SA）的感染率和死亡率逐年上升，严重威胁着人类健康。全新唑烷酮类抗菌药物的问世为人类对抗MＲSA感染带来了希望。利奈唑胺作为第一个被批准上市的唑烷酮类合成抗菌药，对MＲSA、耐万古霉素肠球菌（VＲE）、多重耐药肺炎链球菌（MDＲSP）及广泛耐药结核菌等具有强大的抗菌活性。本文通过计算机文献检索系统，对于利奈唑胺的不良反应（ADＲ）加以整理和分析，旨在探讨和研究利奈唑胺ADＲ的特点，以期为广大临床医师安全合理地使用药物提供有效参考。1资料和方法1.1文献收集方法通过计算机文献检索系统收集2002年至2012年上半年国内外医学期刊相关文献，利用中文期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学期刊引文数据库、外文生物医学期刊文献服务系统（FMJS）进行检索，同时辅以文献追溯的方法，查阅文献中涉及利奈唑胺ADＲ的个案报道、综述及病案总结等。1.2入选标准根据我国药品ADＲ因果关系评价原则，符合ADＲ评定标准作为入选条件［1］。1.3统计学方法将ADＲ所涉及的性别、年龄、给药情况、用药原因、用药时间、ADＲ临床表现、发生时间、累及器官及预后等有效信息，应用Excel软件统计分析。2结果2.1病例资料通过对利奈唑胺ADＲ的检索，选择符合条件的ADＲ个案报道、综述及病案总结35篇，共涉及566个ADＲ病例，剔除患者基本资料不全、用药方案不明确、合并用药未交待、ADＲ出现的时间交待不明确者。共得113个病例。其中男66例，女47例。16岁以下7例，17～59岁60例，60～79岁34例，80岁以上12例。所选病例既往无药物过敏史53例，过敏史不详49例，仅11例患者有药物过敏史，主要对青霉素、磺胺类药物过敏。所有患者未使用过利奈唑胺或无利奈唑胺过敏史。基础疾病有高血压、冠心病、心衰、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肾功能不全、脑血管疾病、癌症、肺结核等。病例中原患感染为已知或怀疑为革兰阳性菌所致肺炎，包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎；复杂性皮肤软组织感染主要包括脓肿、蜂窝织炎、外伤及术后感染；静脉导管相关性血流感染；还包括少量术前预防用药。92例有送检细菌培养记录，其中78例检出革兰阳性菌。2.2用药方案及用药途径绝大部分患者采用静脉滴注，600mg/次，每12小时1次。对于结核·126·实用药物与临床2013年第16卷第7期PracticalPharmacyAndClinicalＲemedies，2013，Vol．16，No．7患者因为使用时间较长，6周后改为1次/d。极少数为序贯给药，前期采用静脉滴注，后期改为口服，600mg/次，2次/d。单独使用利奈唑胺治疗感染24例，加用1种抗生素者43例，2种31例，3种12例，4种及以上的3例。涉及碳青霉烯类或β-内酰胺类、氟喹诺酮类、抗真菌药物、氨基糖苷类、糖肽类和硝基咪唑类药物。其中主要为联用碳青霉烯类或β-内酰胺类（86例）、联用氟喹诺酮类（25例）、联用抗真菌药物（30例）。合并用药与ADＲ之间的关系尚不明确。2.3用药时间与ADＲ出现的时间及分布美国食品药品管理局（FDA）批准利奈唑胺的用药时间最长为28d，然而由于部分患者病情危重，常常超过用药期限。尤其在临床实践中利奈唑胺用于广泛耐药结核菌病，前后用药可长达12个月［2］。ADＲ出现时间最短的1例在用药1d后白细胞急剧下降，中性粒细胞减少为零；最长的在间歇用药总疗程达7个月后出现乳酸酸中毒的不良反应；连续用药最长在6个月后出现神经系统不良反应［3］。见表1。表1ADＲ出现的时间分布用药时间例数构成比（%）1～7d2320.48～14d3833.615～21d1815.921～28d2017.7≥29d1412.4合计113100.02.4ADＲ类型及临床分布利奈唑胺最常见的ADＲ是血小板减少和乳酸酸中毒，见表2。表2利奈唑胺ADＲ临床表现分布情况ADＲ类型病例数构成比（%）临床表现血小板减少7465.5血小板低于正常值或基础值的25%乳酸酸中毒2015.4患者动脉血乳酸浓度≥5.0mmol/L血清素综合征32.7精神改变（精神混乱、焦虑、记忆问题），肌痉挛，多汗，震颤，腹泻，协调障碍和（或）发热白细胞及中性粒细胞减少43.5白细胞中性粒细胞急剧下降神经系统ADＲ32.7感觉异常、四肢远端麻木。视神经毒性表现为逐步的视力及辨色下降且双边视力不对称心血管系统ADＲ32.7血压升高，心动过缓肝脏生化指标升高43.5主要表现为ALT、ALP、GGT、TBIL升高严重腹泻及药疹21.8多见于儿童患者合计113100.03讨论3.1血小板减少是利奈唑胺引起的严重的不良反应之一。国外报道因人群和样本量差异，其发生率从2.4%～64.7%各异［4-6］。诱发机制不明确，有研究者认为是骨髓抑制。Beratein等［7］对使用利奈唑胺后出现血小板减少的患者进行骨髓活检，组织病理学显示其有足够的巨核细胞环形铁粒幼红细胞和形成空泡的原始红细胞，使用免疫球蛋白治疗后减缓了血小板降低的速度，提示利奈唑胺导致的贫血是由免疫介导的。使用利奈唑胺后发生相关性血小板减少症的两个独立危险因素是年龄和低基础血小板计数［4，8］。老年患者组织器官退化，机体代谢速度减慢，易产生蓄积毒性。此外，老年患者大多发生重症感染，而且病情反复，有的病例间歇用药长达数月［3］，故可能更易发生血小板减少症。国内外已有大量文献报道基础血小板计数是血小板减少症的另一个重要影响因素。笔者总结各种文献发现切点值在基础血小板≤204×109/L～240.7×109/L。所以对使用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过2周，或低基础血小板计数，或合并使用能诱导发生骨髓抑制的其他药物，在已知病例中，停用利奈唑胺后血象指标可以上升并恢复到治疗前的水平。3.2血清素综合征（Serotoninsyndrome，SS）又称5-羟色胺综合征。利奈唑胺为一种可逆的单胺氧化酶抑制剂，与类肾上腺素能（拟交感神经）或5-羟色胺类制剂有潜在的相互作用。症状和体征包括精神改变（精神混乱、焦虑、记忆问题）、肌痉挛、多汗、震颤、腹泻、协调障碍和（或）发热。临床已有利奈唑胺和右美沙芬、伪麻黄碱、盐酸苯丙醇胺、氟西汀、西酞普兰联合使用造成SS［9］。2011年底，FDA发布紧急安全信息：FDA已经收到利奈唑胺与5-羟色胺类精神药物联合使用，患者出现严重中枢神经系统毒性的报告，除非针对危及生命的VＲE感染和MＲSA感染，利奈唑胺不得用于·226·实用药物与临床2013年第16卷第7期PracticalPharmacyAndClinicalＲemedies，2013，Vol．16，No．7正在使用5-羟色胺药物的患者。利奈唑胺主要适应证之一是严重的呼吸道感染，而呼吸道感染常常伴有感冒症状，患者往往自行服用过抗感冒药物，而抗感冒药物配方里多含有拟交感神经药物（如伪麻黄碱、盐酸苯丙醇胺），对于此类患者，如果不得不使用利奈唑胺必须加强监护。同时，患者也应避免服用富含酪氨酸的饮料和食物，以免发生或加剧不良反应。3.3FDA批准利奈唑胺的用药时间最长为28d，然而由于部分患者病情危重，在临床实践中常常超过用药期限。过半乳酸酸中毒发生于使用利奈唑胺28d以上，研究显示，乳酸酸中毒发生与利奈唑胺的用药时间有相关性［10］。但有2例患者于1周时出现乳酸酸中毒，说明在规定的疗程内也可能发生乳酸酸中毒，必须引起医务工作者注意。一旦发生，病死率可高达50%以上，尤其血乳酸＞25mmol/L，病死率高达80%。利奈唑胺引起乳酸酸中毒的机制尚未完全阐明，目前认为可能与线粒体蛋白质合成抑制和线粒体基因多态性有关［11］。利奈唑胺与5-羟色胺再摄取抑制剂（SS-ＲIs）合用可加重乳酸酸中毒［12］。故正在应用SS-ＲIs的患者除非使用利奈唑胺治疗对于挽救生命有不可替代的作用，才可在严密监护下使用利奈唑胺并停用SSＲIs。使用利奈唑胺治疗时，应监测患者乳酸水平，一旦超过正常值范围，立即停用利奈唑胺并对症处理。3.4利奈唑胺对神经系统和眼有很强的渗透性，可导致周围神经和视神经病变。神经系统的ADＲ与利奈唑胺的长期治疗有关（＞28d）［13］。本品引起的周围神经病变通常为感觉异常和四肢远端麻木。临床呈对称性疼痛和感觉异常，下肢症状较上肢多见。感觉异常有麻木、蚁走、虫爬、发热、触电样感觉。利奈唑胺相关的视神经毒性通常表现为双眼发病，早期可仅单眼发病，视力呈急性进行性无痛性下降；色觉异常；视野缺损呈中心暗点、旁中心暗点或周边视野缩小；眼电生理异常。皮质醇类激素并不能显著改善利奈唑胺治疗时引起的视神经毒性。周围神经病变的恢复较为有限，除停用利奈唑胺外，尚无其他具体治疗方法能够改善其症状。因此，接受＞28d利奈唑胺治疗的患者应进行眼科检查以评估基准视觉视力、视野和辨色能力等，并定期监测视神经毒性及周围神经病变。如发现有神经系统症状，则应考虑终止利奈唑胺的治疗。4小结临床应根据药物代谢动力学和药效学特点合理选择抗菌药物。只有当高度怀疑或证实为耐万古霉素的革兰阳性球菌感染时，再考虑应用利奈唑胺。使用利奈唑胺时应定期进行全血细胞计数检查，并定期监测患者的神经系统和体内乳酸水平。尤其是因为临床需要，连续使用超过28d，更需要谨慎使用。若发生反复恶心或呕吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血症，以及视神经毒性及周围神经病变，需立即进行临床检查。这样才能更有利于临床治疗，减少不良反应。参考文献：［1］蒋学华，丁虹，杨帆，等．临床药学导论［M］．北京：人民卫生出版社，2007：208．［2］姚岚，唐神结，肖和平．利奈唑胺治疗广泛耐药结核病的临床疗效观察［J］．中华临床医师杂志，2010，4（12）：68-70．［3］傅晓琴，余雄杰，刘生友．17例利奈唑胺所致不良反应文献分析［J］．中国药事，2011，25（11）：1130-1131．［4］GersonSL，KaplanSL，BrussJB，etal．Hematologiceffectsoflinezolid：Summaryofclinicalexperience［J］．AntimicrobA-gentsChemother，2002，46（8）：2723-2726．［5］ＲaoN，HamiltonCW．EfficacyandsafetyoflinezolidforGram-positiveorthopedicinfections：Aprospectivecaseseries［J］．DiagnMicrobiolInfectDis，2007，59（2）：173-179．［6］BishopE，MelvaniS，HowdenBP，etal．Goodclinicalout-comesbuthighratesofadversereactionsduringlinezolidthera-pyforseriousinfections：Aproposedprotocolformonitoringtherapyincomplex［J］．AntimicrobAntimicrobAgentsChe-mother，2006，50（4）：1599-1602．［7］BerateinWB，TrottaＲF，ＲectorJT，etal．Mechanismsforlin-ezolid-inducedanemiaandthrombocytopenia［J］．AnnPhar-macother，2003，37（4）：517-520．［8］陈超，郭代红，曹秀堂，等．住院患者使用利奈唑胺致相关性血小板减少症的危险因素分析［J］．中国药物警戒，2012，9（2）：71-76．［9］DasPK，WarkentinDI，HewkoＲ，etal．Serotoninsyndromeafterconcomitanttreatmentwithlinezolidandmeperidine［J］．ClinInfectDis，2008，46（2）：264-265．［10］鲁梅花．利奈唑胺致乳酸酸中毒及其防治［J］．药物不良反应杂志，2010，12（8）：269-272．［11］CarsonJ，CerdaJ，ChaeJH，etal．Severelacticacidosisassoci-atedwithlinezoliduseinapatientwiththemitochondrialDNAA2706Gpolymorphism［J］．Pharmacotherapy，2007，27（5）：771-774．［12］BernardL，SternＲ，LewandD，etal．Serotoninsyndromeafterconcomitanttreatmentwithlinezolidandcitalopram［J］．ClinInfectDis，2003，36（9）：1197．［13］ＲhoJP，SiaIG，CrumBA，etal．Linezolidassociatedperipher-alneuropathy［J］．MayoClinProc，2004，79（7）：927-930．·326·实用药物与临床2013年第16卷第7期PracticalPharmacyAndClinicalＲemedies，2013，Vol．16，No．7