实验项目：1，2，4，-三唑的制备
一，前言
1.2.4一三唑类化合物具有广泛的生物活性,如抗菌lll、消炎l 2l、抗癌_3j等。Catheyl4j指出,
含有C—C—N—N骨架的有机分子对植物有促进生长的作用。Pathok等指出1.2.4一三唑硫
醚类的抗菌性比硫醇类高[5I。考虑到羟基等基团能增加分子水溶性及负电性、有可能提高
药物活性。
二．目的与要求
了解无取代三唑环的合成与应用
三、实验原理
１，２，４－三唑环中有两个相邻的氮原子,在合成上可以由NH2NH2来提
供，通过和其他带有活性基团的化合物如甲酰胺缩合而成。甲酰胺法是目前工业
上生产１，２，４－三唑常有的方法。另一类方法是通过１mol的甲酰胺和１mol
甲酰胺环和而成。但用这种方法，甲酰肼尚有需要由甲酸甲酯肼来制备，路线较
长，成本较前类方法为高。用肼的衍生物（如酰肼）代替肼，可用类似的方法合
成取代的三唑化合物。
［应用与发展］
三唑是含有三个氮原子的杂环化合物，其药效团呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗
菌、抗结核、抗病毒等。含三唑的化合物已成为近几年来药物研究与开发的热点和重点领域
之一。目前已有众多的含三唑的抗微生物药物用于临床，发挥着各种各样的作用。近年已有
文献综述了含三唑的化合物抗真菌研究的情况［1～3］，但迄今为止国内外尚没有专门报道
含三唑的药物在整个微生物领域的研发概况。
4 含三唑的抗病毒剂
传统的核苷类衍生物具有强的抗病毒活性，主要通过与病毒细胞DNA或RNA的5′-三磷
酸根相互作用，改变DNA或RNA聚合酶的活性，发挥抗病毒作用。病毒唑(ribavirin，24a)
是目前用于抗病毒的含三唑的药物，是1970年合成的嘌呤核苷类衍生物。病毒唑对靶点酶
的选择性较低，且容易被水解，将病毒唑磷酸化后，可以使其不易水解，增加了其抗病毒活
性。如病毒唑的二磷酸酯衍生物(24b，IC50=180μmol/L)和三磷酸酯衍生物(24c，
IC50=40mmol/L)，其活性强于病毒唑(IC50>500mmol/L)［25］。目前对病毒唑的其它衍生
物也有研究，但均无显著抗病毒活性，如其己糖醇衍生物。
病毒唑的类似物25也具有强的抗病毒活性，能够显著抑制牛痘苗病毒，其EC50为
0.4μmol/L，选择性指数SI>750，中等强度的抑制牛痘病毒(EC50=39μmol/L，SI>7.7)和剧烈
的急性呼吸综合征(SARSCoV)(EC50=47μmol/L，SI>2.1)［26］。用S替代O后核苷26，可
增加抗病毒活性，可以减小病毒诱导的细胞病变性，且无细胞毒性［27］。苯并三唑替代三
唑后的类似物27可作为一些黄病毒科的病毒核苷磷酸化酶和解旋酶抑制剂，抑制丙型肝炎
病毒(HCV)、西尼罗病毒(MNV)、登革热病毒(DENV)和乙型脑炎病毒(JEV)。苯并三唑的
N-烷基化可以显著增强抑制活性，选择性的抑制核苷磷酸化酶和解旋酶的活性，降低细胞
毒性。
甲酰胺法
3HCONH2 + NH2NH2 .H2O
+ 2H2O + HCOOH + 2NH
3
N
N
HN
180℃
甲酰胺沸点：210 C 水合肼的沸点118.5 C
四、仪器和试剂
1.仪器
带机械搅拌回流装置（尾气吸收），蒸馏装置等。
2.试剂
水合肼（C.P.80％或工业品），甲酰胺（C.P.99.5％或工业品），无水乙醇。
五、实验步骤（实验室的制备）
1、1,2,4_三唑制备
将21ml（1.2mol）甲酰胺加入四颈瓶，加热至180℃，保持温度170-185℃
边搅拌边滴入15ml（0.54mol）85%的水合肼（当温度低于170℃时，改滴加装
置为蒸馏装置，蒸出反应生成的低沸点物质水），滴加时间约为3h。加完后，在
180℃下继续搅拌反应30min。将反应物冷却至130-140℃出料，将反应物用冰水
混合物冷却静置，有大量晶体生成。
2、乙醇重结晶
量取无水乙醇1ml加入磨口三角瓶中，加入粗产品，震荡、摇匀。用水浴加
热，如没有溶解完全补加少量乙醇，直至完全溶解。置于冰水混合物中冷却静置，
抽滤。得重结晶产物。
六、实验记录
时间 操作步骤 实验现象
1:50 安装带有温度计和机械搅拌的回流冷凝装置（四口烧瓶，应带有尾气吸收装置）。
2:30 往四口烧瓶中加入21ml甲酰胺，打开搅拌器、加热。 有白雾在尾气吸收装置中逸
出。
2:50 温度到180℃时，缓慢匀速滴加水合肼（3.5小时左右滴加完毕）。 温度下降至140℃左右。
3:50 水合肼加入完毕，开始回流。 温度在140-170℃间波动，溶液
量略有减少。
4:00 改换仪器为蒸馏装置，并保持搅拌。 有无色液体馏分蒸出，温度计
示数不断上升，溶液最后出现
粉红色。
4:20 熄灭酒精灯，将溶液倒入小烧杯中冷却至室温。 有白色物质析出，一搅拌成白
色乳状结晶物。
4:30 将结晶物减压过滤。
4:50 将滤饼用乙醇1-2ml溶解可在热水浴中。 白色晶体逐渐溶解。
5:00 冷却至室温，再次减压过滤。 得到白色晶体。
5:30 压干称量。 产品质量为g。
七、实验结论
1.产率=(g/11.178g)×100%=13.4%
2. 白色针状结晶。熔点120～121℃。沸点260℃（分解）。易溶于水、醇
等极性溶剂，难溶于非极性溶剂。
八、1,2,4-三唑的工以年产三百吨设计实验方案
理论上需要甲酰胺的质量=300*135/69=586.9吨
水合肼的质量=300*50/69=217.4吨
在实验中 三唑的理论产量为27.6g 实际产量为6.3g
所以产率=6.3/27.6=23%但工业上的产率在55%-60%之间，所以甲酰胺需
1232.5吨 ， 水合肼需456.5吨，由实验中知此反应需在温度为185以上反应才
可生成三唑，因此在工业上应许采用非连续进料的方法进行生产，
若计算全塔物料衡算 三唑产出速率=300*1000/365/24=34.2kg/h
甲酰胺进料率=34.2*135/69=67kg/h
水合肼进料率=34.2*50/69=24.7kg/h
在91.7吨中有34.2吨的三唑。
以每天一吨的产量计算；甲酰胺=135*1000/69=2000kg
水合肼=50*1000/69=720kg
试验中先通入甲酰胺 2000kg在温度达到186C 以上时 缓慢通入水合肼
720kg(每次滴入10kg-15kg)且温度应该保持在186C 因为此反应在此温度下才
能从分反应生成产品，如果温度在此之下加入的水合肼立刻汽化未与甲酰胺反
应而变成尾气， 所以反应温度对于此实验很重要，加料完之后 使其充分反应
约3h-4h 之间，将反应物冷却到130C-140C时出料，冷却静置有大量晶体析出。
加入乙醇使其充分溶解（微热）