第4卷第5期北华大学学报(自然科学版)Vol.4No.52003年10月JOURNALOFBEIHUAUNIVERSITY(NaturalScience)Oct.2003

文章编号:1009-4822(2003)05-0405-03

硒与结肠癌研究进展

邵世和,谢立苹,霍 龙(北华大学医学院,吉林吉林 132001)摘要:研究表明,硒与结肠癌的发生呈明显的负相关,其机制与硒能提高抗氧化损伤能力,调节DNA甲基化水平,诱导肿瘤细胞凋亡,提高机体免疫功能等因素有关.关键词:硒;结肠癌;谷胱甘肽中图分类号:R73 文献标识码:A

收稿日期:2003-05-20作者简介:邵世和(1961-),女,教授,硕士研究生导师,主要从事微量元素基础研究. 硒是人类必需的微量元素之一,缺硒可引起各种疾病,如人类癌症、克山病、细菌感染、HIV感染等,均与硒摄入不足有关.补硒能有效抑制多种人类肿瘤的发生[1~3].研究表明,硒摄入与癌症死亡率之间存在负相关,硒在一定剂量范围内不仅有预防肿瘤的作用,而且有治疗肿瘤的作用,因此,硒的抗癌作用研究受到广大研究人员的高度重视.下面就硒与结肠癌关系的研究作一综述.1 硒的生物学作用及存在形式硒是谷胱甘肽(GPX)的必需组成部分,后者将有害的过氧化物还原为无害的羟基化合物,从而保护了细胞膜的结构和功能.硒化合物又是与癌变和衰老有关的过多自由基的捕获剂.另外,辅酶Q的合成也需要硒,辅酶Q不仅是过多自由基的捕获剂,且能维持正常的细胞呼吸和促进免疫.食物和补剂中的硒大多以有机的和无机的形式存在,包括硒蛋氨酸(来源于植物、动物以及补剂)、硒半胱氨酸(主要来源于动物)、硒酸盐和亚硒酸盐(主要来源于补剂)等形式.与硒酸盐和亚硒酸盐相比,硒氨酸是一种利用度较低的硒代谢源,因为前者只需被还原为硒化物就可能提供硒半胱氨酸的前体)))硒磷酸盐,这是硒蛋白中硒的活性形式.尽管如此,有机形式(如硒酵母)还是常被优先用于治疗中,部分原因是其毒性较小.值得注意的是硒化合物的形式及剂量与其抗肿瘤作用密切相关.朱茂祥等[4]研究了纳米硒、低价硒和亚硒酸钠对人白血病细胞HL-60,人肺癌细胞A549和人肝癌细胞HC的细胞毒作用,发现亚硒酸钠对三种肿瘤细胞有一定的细胞毒作用,但对体外产生的活性氧无抑制作用,纳米硒和低价硒,特别是低价硒对HL-60细胞有强烈的杀伤作用,并能有效消除过氧化氢和超氧阴离子,纳米硒和低价硒对肿瘤细胞的杀伤作用可能与亚硒酸钠有不同的机制.2 硒与结肠癌的相关性一些生态学研究表明硒摄入与结直肠癌的发病危险性呈负相关,结直肠癌的血清硒水平要比那些同地区普通人群低得多[5].Clark等发现缺硒地区人类结肠癌发病率很高,进一步的研究发现,补充硒可降低包括结肠癌在内的各种肿瘤的发病率和致死率[6,7].赵任[8]等研究了硒作用后淋巴细胞对实验性裸鼠结肠癌的治疗效果及其抗肿瘤机制,发现实验组肿瘤发生率明显降低,生存率明显升高.经硒作用后,肿瘤细胞的抗肿瘤作用可能通过Fas/FasL途径起作用.汪承亚[9]的研究表明亚硒酸钠对人结肠癌细胞遗传不稳定起保护作用.文献报道,肿瘤病人血硒水平明显低于正常对照,而肿瘤组织中的硒水平明显高于肿瘤的周围组织和相应的正常组织.Shamberger等在肿瘤患者血硒降低机制方面提出硒在体内常以二硫键的形式与含巯基的氨基酸结合,在肿瘤摄取大量氨基酸的同时使得硒在肿瘤组织中累积,血硒降低可能与肿瘤代谢水平增快以及摄取硒的能力有关.3 硒的抗肿瘤机制3.1 抗氧化损伤作用自由基致癌理论认为在脂质过氧化反应过程中形成的自由基和过氧化物能引起细胞损伤,特别是DNA的损伤可能是肿瘤发生的原因.谷胱甘肽(GPX)是细胞内抗氧化的主要成分,而硒是GPX的活性组成部分.硒在硒蛋白合成中,有限时谷胱甘肽过氧化物酶(GPX1)对硒的结合力很低,当其他的硒蛋白表达不受影响,而GPX1的表达明显降低.在较低的硒摄入水平,血清或血浆硒与红细胞GPX活性密切相关,血清或血浆硒是在硒摄入较低人群中描述硒状态的一个有效标志.研究发现,人结肠癌组织中的GPX活性较正常黏膜显著降低(P<0.01),人类结肠癌的抗氧化酶体系均有不同程度的损伤[10].有学者分析了含硒蛋白、GPX1和硫氧环蛋白还原酶(TR)在肿瘤模型中的表达,发现TR和GPX1在受试肿瘤细胞中以一种相反的方式进行调节,当GPX1被抑制时,TR即被诱导.VadimN等[11]选择了一个DLD1结肠癌细胞系,这些细胞无P53功能,这些细胞转染Ad-P53后因P53表达而凋亡,用这种方法可以观察凋亡过程中一些基因的开启或关闭,DLD1细胞系转染Ad-P53后,诱导GPX1mRNA的表达而抑制TRmRNA的表达,P53突变与人类许多肿瘤有关,因此,人类肿瘤含硒蛋白水平的改变可能是由于P53调节硒蛋白的表达而引起的.3.2 介入某些致癌物的代谢化学致癌物的致癌机制,主要通过在体内进行代谢活化,形成一系列代谢产物,从而导致基因突变或蛋白质失活,进而影响细胞发挥正常生理功能,甚至癌变,研究表明,硒可能会降低某些能激活致癌原的羟化酶,如芳基烃羟化酶的活性和提高解毒系统的葡萄糖醛基转移酶的活性作用于癌变早期.3.3 调节DNA甲基化水平在哺乳动物细胞内,DNA甲基化是指5.位置上的脱氧胞嘧啶在胞嘧啶DNA甲基转移酶的催化下,催化S-腺苷酸甲硫蛋白(SAM)上的甲基,转移到DNA胞嘧啶的的残基上.DNA甲基化是转录控制的重要机制,基因5.端的甲基化阻碍了转录因子与其顺式作用元件结合,从而抑制转录过程.DNA甲基化水平的改变会促进肿瘤形成,其机制可能是改变癌相关基因的转录,有人报道硒可抑制肿瘤细胞中C-myc等癌基因的表达.也可能是通过局部DNA结构和顺序与DNA破坏基因的更易接触性来实现.研究表明,在人类和实验动物中低度甲基化水平与结肠癌的发生密切相关.GindyD[12]等的研究表明,饮食中的硒缺乏导致实验动物结肠DNA及结肠癌细胞广泛低度甲基化,DNA甲基化水平改变可能是饮食中缺乏硒,从而增加肿瘤产生的潜在机制,但并不是摄入高营养硒起化学防御作用的机制.3.4 诱导肿瘤细胞凋亡在肿瘤的发生发展过程中,凋亡起重要作用,硒及硒化合物对多种肿瘤细胞系具有诱导凋亡作用[13,14].研究表明硒蛋氨酸抑制结肠癌细胞株(HT29)的增长,当增殖水平下降至正常细胞的50%时,细胞内多胺水平下降,相反,当细胞内充满外源性多胺时,阻止硒蛋氨酸诱导细胞凋亡作用.因此,推测硒对凋亡的诱导可能与多胺有关.也有研究发现,硒能促使肿瘤细胞表达Fas分子和相关细胞因子使之凋亡.硒激活T细胞后,不仅能诱发肿瘤靶细胞FasmRNA表达水平的升高,而且能促使效应细胞的FasLmRNA表达也上升.3.5 调节机体免疫功能大量研究提示,硒缺乏导致细胞免疫和体液免疫均受到损伤,这可能与大量的硒存在于正常情况下的肝、脾、淋巴结等免疫组织中的事实有关.相反,即使是对/硒充足0的个体补硒,也能显示出免疫刺激作用,此机制可能与硒上调位于被激活的淋巴细胞和NK细胞表面的IL-1受体表达能力密切相关.有人对硒与大肠癌患者的免疫功能进行研究,发现大肠癌组织的硒含量明显低于周围大肠组织,并且大肠癌患者补硒后,NK细胞和LAK细胞活性明显升高.4 讨 论多数的研究认为,硒与结肠癌的发生呈明显负相关,硒的抑癌效果与机体内硒水平,所用硒制剂,生活环境中存在的和摄入的某些硒拮抗物或协同物质的多少,硒的不同摄入途径以及不同的肿瘤类型有关.但也有研究认为硒在结肠癌可能的病因学作用中只起到了很弱的负面影响或没有影响,目前有关专家计划在3个欧洲国家和美国人群中再次进行试验,以便观察以前发现的补硒引起的癌危险性和死亡率下降是否能够在其他人群中重复,随着临床试验和基础研究的深入,硒与结肠癌、硒与肿瘤的相关性及其机制将被逐渐阐明.406 北华大学学报(自然科学版)第4卷参考文献:[1]ClarkLC,DdalkinB,KrongradA,etal.DecreasedIncidenceofProstateCancerwithSeleniumSupplementation:ResultsofaDouble-blindCancerPreventionTrial[J].BrJUrol,1998,81(5):730~734.[2]CombsGFJr,ClarkLC,TurnbullBW.ReductionofCancerMortalityandIncidencebySeleniumSupplementation[J].MedKlin,1997,92(3):42~45.[3]PattersonBH,LevanderOA.NaturallyOccurringSeleniumCompoundsinCancerChemopreventionTrials;aWorkshopSummary[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,1997,6(1):63~69.[4]朱茂祥.不同硒化合物抗肿瘤作用的研究[J].微量元素与健康研究,2000,17(2):14.ZhuMaoxiang.TheStudiesofPreventCancerofSelenium[J].StudiesofTraceElementsandHealth,2000,17(2):14.[5]GhadiranP,PhD,MaisomeareP,etal.ACaseControlStudyofToenailSeleniumandCanceroftheBreast,Colon,andProstate[J].CancerDetectionandPrevention,2000,24(4):305~313.[6]ClarkLc,CantorKp,AllwayWH.SeleniuminForgeCropsandCancerMortalityinUSCounties[J].Arch,Environ.Health,1991,463:37~42.[7]ClarkLc,CombsGF,TurnbullBw,et,al.EffectofSeleniumSupplementationforCancerPreventioninPatientswithCarcinomaoftheSkin[J].ArandomizedcontrolledTrial.Am.Med.Assoc,1996,276:1957~1963.[8]赵任,郁宝铭,张国驰,等.硒增强淋巴细胞抑制裸鼠大肠癌生长的研究[J].中华实验外科杂志,2000,17(4):302~303.ZhaoRen,YuBaoming,ZhangGuochi,etal.SeleniumEnhancingInhibitoryEffectofLymphocytesontheGrowthofColorectalNeoplasmainMudeMice[J].ChineseJournalofExperimentalSurgery,2000,17(4):302~303.[9]汪承亚,周建伟,倪黎,等.大蒜素和亚硒酸钠对结肠癌细胞微卫星序列不稳定的抑制作用[J].癌症,2000,19(4):300~303.WangChengya,ZhouJianwei,NiLi,etal.InhibitoryEffectofDiallybrisulfideandSodiumSeleniteonMicrosatelliteInstabilityinaColonCancerCellLine[J].Cancer,2000,19(4):300~303.[10]娄刚毅,娄德刚,刘秉义.大肠癌抗氧化体系的损伤[J].白求恩医科大学学报,1999,25(6):725~726.LouGangyi,LouDegang,LiuBingyi,etal.ImpairmentofAntioxidantSysteminHumanColorectalCancer[J].JournalofNormanBethuneUniversityofMedicalSciences,1999,25(6):725~726.[11]VadimN,Glsdyshev,ValentinaM,etal.ContrastingPatternsofRegulationoftheAntioxidantSelenoproteins,ThioredoxinReductase,andGlutathionePeroxidase,inCancerCells[J].BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,1998,251:488~493.[12]CindyD,EricOV,JohnWF.DietarySeleniumandAr-senicAffectDNAEthylationinVitroinCaco-2CellsandInvivoRatLiverandColon[J].AmericanSocietyforNutrictionalSciences,2000,2903~2909.

ResearchAduanceofSeleniumandColonCanceer

SHAOSh-ihe,XieLiping,HuoLong(MedicalCollegeofBeihuaUniversity,Jilin132001,China)

Abstract:Manystudieshaveshowedthatlowseleniumlevelsarecorrelatedwithincreasedriskofcoloncancer,itsmechanismisrespondingtoselenium,improvingthefunctionofant-ioxidation,modifyingthelevelofDNAmethylation,inducingtheapoptoisoftumorcells.Keywords:Selenium;Coloncancer;Glutathione407第5期邵世和,等:硒与结肠癌研究进展